OTOFAJI: ÖZELLIKLERI, TÜRLERI, IŞLEVLERI, ÇALIŞMALARI - BIYOLOJI - 2024

Otofaji hücre içi bir parçalama sistemi olan, böylece tüm ökaryotik hücrelerde (ve vakuoller mayalar) lizozomlarında korunmuş cereyan etmektedir. Kelime genellikle sitozol bileşenlerinin veya hücrenin "eskimiş" veya düzgün çalışmayı durduran "kısımlarının" bozulmasına atıfta bulunmak için kullanılır.

Otofaji terimi, 1963'te Rockefeller Üniversitesi'nde hücresel endositoz süreçlerini gözlemleyen ve tanımlayan de Duve tarafından icat edildi. Bazı yazarlar bunu "kendi kendine yamyamlık" olarak tanımlasa da, kelimenin tam anlamıyla otofaji "kendini tüketmek" anlamına gelir.

Macroautophagy ve Microautophagy'nin grafik gösterimi (Kaynak: Cheung ve Ip, Wikimedia Commons aracılığıyla)

Bu sistem, otofajinin tam hücre içi organelleri ve büyük protein komplekslerini veya agregatları seçici olmayan bir şekilde ortadan kaldırabilmesi açısından proteazom aracılı bozunmadan farklıdır.

Bu seçici olmayan fagositoza rağmen, farklı araştırmalar otofajinin çok sayıda fizyolojik ve patolojik etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Açlığa adaptasyon dönemlerinde, gelişim sırasında, istilacı mikroorganizmaların ortadan kaldırılması için, programlanmış hücre ölümü sırasında, tümörlerin yok edilmesi, antijenlerin sunulması vb.

karakteristikleri

Otofaji, tartışıldığı gibi, lizozom olarak bilinen bir sitoplazmik organelin aracılık ettiği bir süreçtir.

"Otofaji" süreci, otofagozom olarak bilinen zarlı bir cisim oluşturan, çift zar tarafından parçalanacak olan organelin kapsüllenmesiyle başlar. Otofagozom membranı daha sonra lizozomal membranla veya geç bir endozomla birleşir.

Geri dönüşüm için amino asitlerin veya diğer bileşenlerin sekestrasyonu, bozulması ve salınması arasındaki bu adımların her biri, farklı hücresel bağlamlarda farklı işlevler uygular ve bu da otofajiyi oldukça çok işlevli bir sistem haline getirir.

Otofaji oldukça kontrollü bir süreçtir, çünkü yalnızca işaretlenmiş hücresel bileşenler bu bozunma yoluna yönlendirilir ve işaretleme genellikle hücresel yeniden modelleme işlemleri sırasında meydana gelir.

Örneğin, bir karaciğer hücresi, yağda çözünen ilaçlara yanıt olarak bir detoksifikasyon yanıtı oluşturduğunda, pürüzsüz endoplazmik retikulumu önemli ölçüde çoğalır ve ilacın oluşturduğu uyarı azaldığında, fazla düz endoplazmik retikulum, otofaji ile sitozolik boşluktan çıkarılır.

Otofajinin indüksiyonu

Otofajik süreçleri en sık tetikleyen olaylardan biri açlıktır.

Söz konusu organizmaya bağlı olarak, farklı türdeki temel besinler bu "geri dönüşüm" sistemini tetikleyebilir. Örneğin mayada, belirli amino asitlerin ve nükleik asitlerin karbon eksikliği otofajiyi tetikleyebilse de, bitki hücreleri için de geçerli olan en etkili uyarıcı nitrojen eksikliğidir.

Tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, hücreler, bir besin veya temel amino asidin ne zaman çok düşük durumda olduğunu belirlemek için özel "sensörlere" sahiptir ve böylece lizozomlar aracılığıyla tüm geri dönüşüm sürecini tetikler.

Memelilerde bazı hormonlar, insülin, bazı büyüme faktörleri veya interlökinler gibi belirli organlara ait hücrelerde otofajinin düzenlenmesine (pozitif veya negatif) katılır.

Türleri

Ökaryotlar arasında üç ana otofaji türü vardır: makro otofaji, mikro otofaji ve şaperon aracılı otofaji. Belirtilmedikçe, otofaji terimi makro otofajiyi ifade eder.

Üç tür otofaji morfolojik olarak farklı olsa da, bunların tümü, parçalanma ve geri dönüşüm için maddelerin lizozomlara taşınmasıyla sonuçlanır.

Macroautophagy

Bu, otofagozomlar olarak bilinen fagositik veziküllerin de novo oluşumuna bağlı olan bir otofaji türüdür. Bu veziküllerin oluşumu, genleşme ile oluştukları için zar “tomurcukları” oluşumundan bağımsızdır.

Mayada, otofagozomların oluşumu PAS olarak bilinen belirli bir bölgede başlarken, memelilerde sitozolde muhtemelen "omegasomlar" olarak bilinen yapılar yoluyla endoplazmik retikuluma bağlanan birçok farklı bölge meydana gelir.

Otofagozomların boyutu oldukça değişkendir ve organizmaya ve fagositozlanan molekül veya organel türüne bağlıdır. Mayada çapı 0.4-0.9 μm ile memelilerde 0.5-1.5 μm arasında değişebilir.

Otofagozomun zarları ve lizozom birleştiğinde, bunların içeriği karıştırılır ve bu, otofajinin hedef substratlarının sindirimi başladığı zamandır. Bu organel daha sonra otolizozom olarak bilinir.

Bazı yazarlar için makrootofaji, sırasıyla indüklenmiş otofaji ve temel otofaji olarak alt sınıflandırılabilir. İndüklenmiş makrootofaji, uzun bir açlık döneminden sonra amino asitler üretmek için kullanılır.

Bazal makrootofaji, farklı sitozolik bileşenlerin ve hücre içi organellerin dönüşümü için gerekli olan (her zaman aktif olan) yapıcı mekanizmayı ifade eder.

Microautophagy

Bu tip otofaji, sitoplazmik içeriğin, söz konusu organel zarında meydana gelen istilalar yoluyla lizozoma sokulduğu süreci ifade eder.

Lizozoma sokulduktan sonra, bu istilalar tarafından üretilen veziküller, parçalanana kadar lümen içinde serbestçe yüzer ve içerikleri spesifik enzimler tarafından serbest bırakılır ve bozulur.

Şaperon aracılı otofaji

Bu tür bir otofaji yalnızca memeli hücreleri için bildirilmiştir. Bazı sitozolik kısımların spesifik olmayan fagositozlu olduğu makro otofaji ve mikro otofajinin aksine, şaperonların aracılık ettiği otofaji, fagositoz edilecek substratlardaki belirli pentapeptid dizilerinin varlığına bağlı olduğundan oldukça spesifiktir.

Bazı araştırmacılar, bu pentapeptid motifinin KFERQ dizisi ile ilişkili olduğunu ve sitozolik proteinlerin% 30'undan fazlasında bulunduğunu belirlediler.

"Şaperon aracılı" olarak adlandırılır çünkü şaperon proteinleri, tanınmasını kolaylaştırmak ve proteinin üzerinde katlanmasını önlemek için bu korunmuş motifi açıkta tutmaktan sorumludur.

Bu etikete sahip proteinler, lizozomal lümene yer değiştirir ve orada bozulur. Bozunma için substratların çoğu glikolitik enzimler, transkripsiyon faktörleri ve bunların inhibitörleri, kalsiyum veya lipid bağlayıcı proteinler, proteazom alt birimleri ve veziküler trafiğe dahil olan bazı proteinlerdir.

Diğer iki otofaji türü gibi, şaperon aracılı otofaji, etiket tanımadan lizozomlar içindeki substratların taşınması ve bozunmasına kadar birçok düzeyde düzenlenmiş bir süreçtir.

Özellikleri

Otofajik sürecin temel işlevlerinden biri, lizozomlar içindeki çeşitli bozunma yollarıyla etiketlenen yaşlanmış veya "eskimiş" organellerin çıkarılmasıdır.

Memeli hücrelerinde lizozomların elektron mikrograflarının gözlemlenmesi sayesinde, içlerinde peroksizomların ve mitokondrinin varlığı tespit edildi.

Örneğin bir karaciğer hücresinde, bir mitokondrinin ortalama ömrü 10 gündür, bundan sonra bu organel lizozomlar tarafından fagositozlanır, burada bozulur ve bileşenleri farklı metabolik amaçlar için geri dönüştürülür.

Düşük besin konsantrasyonu koşulları altında, hücreler, sitozolün kısımlarını seçici bir şekilde "yakalamak" için otofagozom oluşumunu tetikleyebilir ve bu otofagozomlardaki sindirilmiş metabolitler, dış koşullar noktadan sınırlandığında hücrelerin hayatta kalmasına yardımcı olabilir. beslenme açısından.

Sağlık ve gelişimdeki roller

Otofaji, belirli zamanlarda gerekli olmayan sitozolik kısımların atılmasına katıldığı için, farklılaşma sürecinde hücrelerin yeniden yapılandırılmasında önemli işlevlere sahiptir.

İstilacı virüslere ve bakterilere karşı savunma mekanizmalarının bir parçası olduğu için hücresel sağlık için de önemli çıkarımlara sahiptir.

Yoshinori Ohsumi Çalışmaları

2016 Nobel Ödüllü Japon Fizyoloji ve Tıp araştırmacısı Yoshinori Ohsumi, birçok proteinin metabolik kaderini ve bu tek hücreli organizmaların vakuollerini incelerken mayadaki otofajinin moleküler mekanizmalarını tanımladı.

Ohsumi, çalışmasında sadece süreçte yer alan proteinleri ve yolları tanımlamakla kalmadı, aynı zamanda farklı metabolik durumları "algılayabilen" proteinlerin etkisi sayesinde otofaji yolunun nasıl düzenlendiğini de gösterdi.

Çalışmaları, yoğun bozunma olayları sırasında vakuollerin hassas mikroskobik gözlemleriyle başladı. Kofullar, maya "çöpü" ve hücresel artıklar için depolama alanları olarak kabul edilir.

Bu araştırmacı ve çalışma arkadaşları, otofajiyle ilgili veya varsayımsal olarak ilişkili farklı genler için (ATG genleri olarak bilinir) kusurlu mutant genotiplere sahip mayaları gözlemleyerek, mayanın otofajik sistemini genetik düzeyde tanımlayabildiler.

Daha sonra bu araştırmacı grubu, bu genler tarafından kodlanan proteinlerin temel genetik özelliklerini belirlemiş ve bunların etkileşimi ve mayada otofajinin başlatılması ve yürütülmesinden sorumlu komplekslerin oluşumu hakkında önemli katkılarda bulunmuştur.

Yoshinori Ohsumi'nin çalışması sayesinde, bugün otofajinin moleküler yönlerini ve bizi oluşturan hücrelerin ve organların doğru işleyişindeki önemli etkilerini daha iyi anlıyoruz.

Referanslar

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K. ve Walter, P. (2015). Hücrenin Moleküler Biyolojisi (6. baskı). New York: Garland Bilimi.
2. Klionsky, DJ ve Emr, SD (2000). Düzenlenmiş bir hücresel bozulma yolu olarak otofaji. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Otofaji: süreç ve işlev. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru ve Komatsu, M. (2011). Otofaji: Hücrelerin ve dokuların yenilenmesi. Celi, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD ve White, E. (2010). Otofaji ve metabolizma. Science, 330, 1344-1348.