NK HÜCRELERI: ÖZELLIKLER, IŞLEVLER, TÜRLER, DEĞERLER - BIYOLOJI - 2025

NK hücreleri (hücreler iller İngilizce N atural K), doğal öldürücü hücreler ya da doğal sitosidal hücreleri, doğuştan gelen bağışıklık sistemi veya spesifik olmayan bir yanıtlarında rol oynayan lenfosit efektör türüdür.

Bu hücreler 40 yıldan daha uzun bir süre önce keşfedildi ve bazı yazarlar onları, T ve B lenfositlerinin aksine, doğuştan gelen bağışıklık tepkisine katılan ve germ hatlarında genetik yeniden düzenleme süreçlerine girmeyen "granüler lenfositler" olarak tanımladılar.

Bir insan doğal katil hücresinin fotoğrafı (Kaynak: Wikimedia Commons aracılığıyla NIAID)

Diğer iki lenfosit sınıfı için ortak markörleri ifade etmedikleri için, NK hücreleri başlangıçta "boş hücreler" olarak adlandırıldı. Bununla birlikte, daha ileri çalışmalar, bunların büyük granülositlere sahip lenfositler olduklarını gösterdi.

Bu hücreler, yayılımlarını ve doku hasarlarını sınırlandırarak farklı tümör türlerini ve mikrobiyal enfeksiyonları kontrol edebilir. Ayrıca, tanımlanmış bir antijenik uyarı olmadan farklı hücre türlerini parçalayabilirler.

NK hücreleri, patojenlere karşı ilk savunma hattında son derece önemli hücrelerdir; bu, NK hücrelerinde eksiklik olan insanların çocukluk döneminde ölümcül enfeksiyonlara maruz kalabileceği araştırmalarla gösterilen bir gerçektir.

karakteristikleri

Doğal öldürücü hücrenin işlevi, hastalıkla ilişkisi ve insan vücudundaki yeri. Kaynak: Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK hücreleri, diğer iki sınıf lenfositten daha düşük oranda bulunur (dolaşımdaki lenfositlerin% 2 ila 10'unu oluştururlar) ve doğuştan gelen savunma sistemine ait oldukları için, dahil olan ilk hücresel elementler arasında oldukları düşünülmektedir. çok hücreli organizmaların korunmasında.

T lenfositleri ve B lenfositleri gibi, NK hücreleri de memeli hematopoietik sisteminin bir parçasıdır ve HPC hücreleri olarak da bilinen CD34 + membran işaretlerini ifade eden progenitör hematopoietik hücrelerden türetilir.

T lenfositlerinin timusta olgunlaştığı ve B lenfositlerinin kemik iliğinde olgunlaştığı bilinirken, HPC öncülerinden NK'ler için tam gelişimsel yolu belirleme girişimleri tamamen başarılı olmamıştır; sadece timustan bağımsız oldukları bilinmektedir.

NK hücreleri, CD2, LFA-1, NCAM veya CD56 olarak bilinen membran yüzeylerinde adezyon moleküllerini eksprese eder. Ayrıca topluca FcyRIIIA veya CD16 olarak adlandırılan immünoglobulin IgG'nin sabit kısmı (Fc) için düşük afiniteli reseptörleri ifade ederler.

Sitosolik bileşenler

Doğal bir sitocidal hücrenin iç kısmı, perforin, granzimler ve proteoglikanlarla yüklü büyük sitosolik granüllerle doludur.

Perforinler, NK'lerin saldırısına uğrayan hücrelerin plazma zarını "delen" gözenek oluşturan proteinlerdir. Granzimler ise perforinlerin oluşturduğu gözenekler yoluyla hücrelere giren ve hücre içi proteinleri bozan serin proteazlardır.

Perforinlerin ve granzimlerin birleşik etkisi, viral veya bakteriyel proteinlerin üretiminin durdurulmasına ve enfekte olmuş hücrenin apoptozuna veya programlanmış hücre ölümüne yol açar.

Özellikleri

Bir insan donörden doğal bir katil hücrenin renkli taramalı elektron mikrografı. Kaynak: Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Doğal öldürücü hücreler, "hedef" veya "hedef" hücrelerin doğal olarak, yani kendiliğinden ve fazla spesifiklik olmaksızın ortadan kaldırılmasında işlev görür, çünkü bunlar, herhangi bir antijenik hazırlamaya ihtiyaç duymazlar.

Bu hücre grubunun en önemli işlevlerinden biri, tümör hücrelerini, özellikle hematopoietik soylara ait olanları ve farklı virüs ve / veya bakteri türleri tarafından işgal edilen hücreleri öldürme yetenekleridir.

Aktivitesi, IFN-α ve interferonları gibi faktörlerin yanı sıra interlökin IL-12 tarafından güçlü bir şekilde uyarılır.

Bu hücrelerin bağışıklık sistemi için bazı önemli sitokinler ürettikleri gerçeği sayesinde, NK'ler hem doğuştan gelen hem de adaptif veya spesifik sistemlerde immün regülasyona katılırlar.

Örneğin, NK hücrelerinde interferon gama (IFN-y) üretimi, makrofajın doğuştan gelen bağışıklığa katılımını bozabilir, çünkü bu molekül fagositik ve mikrobisidal aktivitelere müdahale eder.

Aynı zamanda, doğal sitokitler tarafından üretilen IFN-γ, yardımcı T hücrelerinin tüm popülasyonlarının bağlılığını değiştirebilir, çünkü IFN-aynı zamanda bir popülasyonun diğerine göre genişlemesini ve gelişmesini de inhibe eder.

NK hücreleri, virüslerin replikasyonunu kontrol ederken, sitotoksik T hücreleri aktive edildiğinden, çoğaldığından ve 6 günden fazla sürebilen farklılaştığından, viral enfeksiyonlar sırasında ilk savunma hattını temsil eder.

Türleri

NK hücre popülasyonları hem fenotipik, hem fonksiyonel hem de anatomik olarak oldukça heterojendir. Ek olarak, özellikleri incelenen organizmanın türüne bağlıdır.

Kemirgenlerde

Murin (fare) modelinde, CD11b ve CD27 markörlerinin ifadesi ile birbirinden farklı olan üç farklı doğal sitocidal hücre seti tarif edilmiştir. Bu anlamda, CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + ve CD11b + CD27dull hücreleri vardır.

Üst simge "donuk", "kapalı" veya "inaktif" anlamına gelir ve bu durumda, murin hücrelerinin yüzeyindeki donukluk durumunu açıklamak için kullanılır.

CD11bdullCD27 + hücreleri, çift pozitif tipte bir öncüden (CD11b + CD27 +) farklılaşır ve bu da kemirgenlerde daha olgun NK hücrelerine yol açar: CD11b + CD27dull.

Hem çift pozitif çizgiler hem de CD11b + CD27dull çizgileri, hedef hücrelerini ortadan kaldırarak ve interferon (INF-γ) olarak bilinen bir sitokin salgılayarak karakterize edilir. Bununla birlikte, ikincisi "replikatif yaşlanma" denen bir şeydedir.

Üç tip NK hücresi farklı dokulara dağılmıştır. CD11bdullCD27 + hücreleri, ağırlıklı olarak lenf düğümlerinde ve kemik iliğinde bulunur. CD11b + CD27dull hücreleri kan, dalak, akciğerler ve karaciğerde bol miktarda bulunur; bu arada, çift pozitif hücreler daha homojen veya sistemik bir dağılıma sahiptir.

İnsanlarda

İnsanlarda NK hücreleri de ifade ettikleri yüzey belirteçlerine göre sınıflandırılır, ancak bu durumda CD56dim ve CD56bright belirteçlerinin varlığıyla farklılaşırlar. Üst simgeler "sönük" ve "parlak" sırasıyla "koyu" ve "açık" anlamına gelir.

Bu hücreler arasındaki farklar, her birinin "hedef arama" özelliklerinde yatar ve bu, bir veya başka bir işaretleyicinin varlığıyla verilir.

İnsanların periferal kanında ve dalağında, NK hücresinin ana türü, genellikle porfirin proteinini ifade eden ve sitotoksik olan CD56dimCD16 + olarak bilinir. Ayrıca in vitro koşullar altında tümör hücreleriyle etkileşimin bir sonucu olarak IFN-γ üretirler.

CD56brightCD16- hücreleri, lenf düğümlerinde ve bademciklerde bulunur ve porfirin üretmek yerine IL-12, IL-15 ve IL-18 interlökinleri tarafından uyarıya yanıt olarak sitokin IFN-salgılar.

İnsanlarda ve kemirgenlerde, bademcikler ve diğer ikincil lenfoid organların, çoğu NK hücresinin üretildiği ve olgunlaştığı yerler olduğu düşünülmektedir.

Bazı çalışmalar, insan CD56bright hücreleri ile kemirgen CD11dull hücreleri arasında anatomik konum, fenotipik özellikler, perforin sitozolik içerik, proliferatif potansiyel ve interlökin IL-7R'nin yüzey ekspresyonu açısından bazı benzerlikler olduğunu göstermektedir.

Normal değerler

Bunların yarı ömürleri oldukça kısadır (yaklaşık 2 hafta) ve yetişkin bir insanda dolaşımda yaklaşık 2 trilyon hücre olduğuna inanılmaktadır. Kan, dalak ve diğer lenfoid ve lenfoid olmayan dokularda bol miktarda bulunurlar.

Araştırmalar, yetişkin erkeklerde ve kadınlarda normal konsantrasyonun, test edilen mikrolitre kan başına yaklaşık 200 ila 600 hücre olduğunu göstermektedir.

Aktivasyon ve olgunlaşma

NK hücre aracılı kanser hücresi öldürme (Kaynak: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW, Wikimedia Commons)

NK hücrelerinin sitotoksik yanıtlarının yoğunluğu ve kalitesi, sitokinler tarafından üretilen mikro ortama ve bağışıklık sisteminin diğer hücreleriyle, özellikle T hücreleri, dendritik hücreler ve makrofajlarla etkileşime bağlıdır.

NK hücrelerinin aktive edici sitokinleri arasında interlökinler, özellikle IL-12, IL-18 ve IL-15; yanı sıra tip I interferon (IFN-I). İnterferon ve interlökinler, NK'lerin efektör fonksiyonunun güçlü aktivatörleridir.

İnterlökin IL-2 ayrıca NK hücreleri tarafından proliferasyon, sitotoksisite ve sitokin salgılanmasının desteklenmesinde rol oynar.

IL-15, NK'lerin farklılaşması için çok önemliyken, IL-2 ve IL-18, bu tür hücrelerin müteakip olgunlaşması için elzemdir.

Aktivasyon süreci

Doğal sitocidal hücreler, kararlı durum koşulları altında yapısal olarak ifade edilen öz moleküllerin tanınması (İngilizce'de "öz moleküllerin tanınması" olarak bilinen bir işlem) sayesinde etkinleştirilir.

Zarlarında, bu hücreler hücre dışı kısımlarında iki veya üç immünoglobulin benzeri alan ve hücre içi bölgelerinde tirosin yoluyla immünoreseptörlerin aktivasyon alanlarına benzer motifler içeren bir yüzey proteinleri ailesinin farklı üyelerini ifade eder.

Her NK hücresi, bu reseptör proteinlerinden bir veya daha fazlasını ifade edebilir ve her reseptör, bir ana sınıf I histo-uyumluluk kompleksi (MHC-I) molekülünün spesifik bir formunu tanıyabilir.

Bu molekül ile doğal sitocidal hücrelerin yüzeyindeki reseptör arasındaki tanınma, "kendi" proteinlerinden türetilmiş bol miktarda peptit içeren bir kompleks oluşumuna yol açar.

Reseptörler, çoğunlukla hücrenin normal yanıtlar yaymasını önleyen bir tirozin fosfatazı aktive eden inhibe edici proteinlerdir.

Hareket mekanizması

Doğal öldürücü hücrelerin aracılık ettiği eliminasyon veya ölüm, CD8 T lenfositlerinin (sitotoksik) sitolitik etkisi sırasında meydana gelenlere benzerdir, ancak fark, NK'nın yapısal sitotoksik olmasıdır, yani önceden aktive edilmelerine gerek yoktur.

Aktif NK'ler FasL ligandını ifade eder, böylece yüzeylerinde Fas proteinini nispeten kolaylıkla ifade eden hedef hücrelerin ölümüne neden olur.

Tam FasL / Fas oluşumundan sonra, hücreler arası temas bölgelerinde porfirin ve granzimlerin salınmasıyla sona eren "degranülasyon" olarak bilinen bir süreç meydana gelir.

NK hücre aracılı kanser hücresi öldürme (Kaynak: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW, Wikimedia Commons)

Yukarıda bahsedilen benzerliklere rağmen, NK'ler, sitotoksik T hücresi aracılı mekanizmalardan, hedef hücrelerinin tanınmasının majör histo-uyumluluk kompleksinin proteinlerine bağlı olmaması bakımından farklılık gösterir.

Diğer bir fark, NK hücrelerinin bir "immün hafıza" sistemine sahip olmamasıdır; bu, hedef hücrelerine ikinci bir maruziyetten sonra aktivitelerinin artmaması gerçeğiyle ortaya konmaktadır.

Sağlıklı ve enfekte hücreler arasındaki ayrım

Doğal sitokitler, spesifik yüzey reseptörleri tarafından tanınan aktive edici ve inhibe edici sinyallerin dengesi sayesinde sağlıklı bir hücre ile enfekte veya tümör (kanser) hücresi arasında ayrım yapar.

Bu reseptörler iki tiptedir: lektin tipi (karbonhidratları ve diğer proteinleri bağlayan proteinler) ve immünoglobulin tipi (immünoglobulinlerin sabit bölgesine benzer).

Bu son grupta, ana histo-uyumluluk kompleksi sınıf I (HLA- B veya HLA-C).

NK'lerin normal seviyelerde MHC sınıf I moleküllerini ifade eden hücrelere "saldırmadıklarına" dikkat etmek önemlidir, ancak bu tipteki yabancı molekülleri eksprese eden veya söz konusu markörlerden yoksun olan hücreleri öldürdüklerini (tümör hücrelerinde ve virüs bulaşmış).

İşaretleyiciler

NK'ler, monositler ve granülositler için bazı yaygın membran markörlerini ifade ederken, diğerleri T lenfositler için tipiktir.

Öte yandan, doğal sitokitler farklı yüzey markör gruplarını ifade eder, ancak heterojenliğin aktivasyon veya olgunlaşma sırasındaki hücre alt popülasyonlarını veya aşamalarını gösterip göstermediği henüz net değildir.

NK hücre belirteçlerinin bazı örnekleri şunlardır:

CD7, CD2 ve CD5

NK hücreleri, T hücrelerine yol açan aynı ebeveynden türetilir Bu ana hücre genellikle CD7, CD2 ve bazen de CD5 markörlerini ifade eder.

CD2, T hücrelerinde de bulunan 50 kDa moleküler ağırlıklı bir proteindir.Yüzey yapışma molekülü olarak bilinir ve T hücrelerinin aktivasyonunda rol oynar.

CD5 normalde T hücrelerinde ve bazı B hücre alt popülasyonlarında bulunur, 67 kDa'lık bir işaretleyicidir ve aynı zamanda yapışkan işlevlere sahiptir.

CD7 işaretçisi, hematopoietik kök hücreler için tipiktir ve ayrıca belirli T hücre alt popülasyonlarında da bulunmuştur, 40 kDa'lık bir moleküler ağırlığa sahiptir ve sinyal iletiminde işlev görür.

CD11

Bu reseptör, NK'ler, monositler ve granülositler arasında paylaşılır. 165 kDa'lık bir moleküler ağırlığa sahiptir ve diğer yüzey markörleri ile ilişkilendirilebilir. Başlıca işlevleri, özellikle fagositoz veya "opsonizasyon" işlemleri sırasında yapışkandır.

CD16

Bir transmembran fosfatidil inositol molekülüne bağlı 50-70 kDa'lık bir reseptördür. Doğal öldürücü hücrelerin aktivasyonuna katılır ve ayrıca granülositlerde ve makrofajlarda bulunur.

Ayrıca, bazı antikorların gama zincirinin sabit bölgesi için bir reseptör görevi görür.

CD27

Çoğu T lenfositinde bulunur ve 55 kDa peptit zinciri homodimeridir. Tümör nekroz faktör reseptörü (TNF-R) ailesinin bir üyesi gibi görünmektedir ve ayrıca T hücrelerinin birlikte uyarılmasında rol oynamaktadır.

CD56

Bu reseptör, NK hücrelerine özgüdür ve 135 ve 220 kDa zincirlerinden oluşur. Bu hücrelerin "homotipik" yapışmasına katılır.

Referanslar

1. Abbas, A., Lichtman, A. ve Pober, J. (1999). Hücresel ve Moleküler İmmünoloji (3. baskı). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G. ve Pezzutto, A. (2003). Renk İmmünoloji Atlası Katkılarıyla. New York, ABD: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). İnsanın doğal katil hücreleri. Blood, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R. ve Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6. baskı). Meksika DF: McGraw-Hill Interamericana, İspanya.
5. Mandal, A. ve Viswanathan, C. (2015). Doğal öldürücü hücreler: Sağlık ve hastalıkta. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T. ve Ugolini, S. (2008). Doğal öldürücü hücrelerin işlevleri. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM ve Ugolini, S. (2011). Doğuştan veya Uyarlanabilir Bağışıklık? Doğal Katil Hücreler Örneği. Bilim, 331, 44-49.