KASPAZ: YAPI, TÜRLER VE IŞLEVLER - BIYOLOJI - 2025

Kaspazlar programlanmış hücre ölümü ya da apoptoz efektör proteinler yoldur. Adlarının geldiği yüksek oranda korunmuş sisteine ​​bağımlı ve aspartata özgü proteazlar ailesine aittirler.

Yapılarında aspartik asit kalıntıları bulunan protein substratlarını ayırmak için katalitik bir nükleofil olarak aktif bölgelerinde bir sistein kalıntısı kullanırlar ve bu işlev apoptotik programın yürütülmesi için çok önemlidir.

Kaspaz-3'ün yapısı (Kaynak: Jawahar Swaminathan ve MSD personeli, Wikimedia Commons aracılığıyla Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü)

Apoptoz, homeostazın ve doku bütünlüğünün korunmasında önemli bir rol oynadığı için çok hücreli organizmalarda son derece önemli bir olaydır.

Kaspazların apoptozdaki rolü, kritik homeostaz ve onarım süreçlerinin yanı sıra ölmekte olan hücrenin düzenli ve sistematik bir şekilde parçalanmasıyla sonuçlanan yapısal bileşenlerin bölünmesine katkıda bulunur.

Bu enzimler önce C. elegans'da tanımlanmış ve daha sonra ilgili genler memelilerde bulunmuştur ve burada farklı genetik ve biyokimyasal yaklaşımlarla işlevlerinin tesis edildiği görülmektedir.

yapı

Her aktif kaspaz, iki öncü zimojenik pro-kaspazın işlenmesinden ve kendiliğinden birleşmesinden türetilir. Bu öncüler, "hareketsiz" katalitik aktiviteye ve 32 ila 55 kDa arasında değişen bir moleküler ağırlığa sahip üç parçalı moleküllerdir.

Üç bölge, p20 (17-21 kDa'lık geniş iç merkezi alan ve katalitik alt birimin aktif bölgesini içerir), p10 (10-13 kDa'lık C-terminal alanı, aynı zamanda küçük katalitik alt birim olarak da bilinir) ve DD alanı olarak bilinir. (ölüm alanı, 3-24 kDa, N-terminalinde bulunur).

Bazı pro-kaspazlarda p20 ve p10 alanları küçük bir aralık dizisi ile ayrılır. N-terminal ucundaki ölüm veya DD prodomainleri, apoptotik sinyallerin transdüksiyonunda yer alan süper familyanın yapısal motiflerini oluşturan 80-100 tortusuna sahiptir.

DD alanı sırasıyla iki alt alana bölünür: efektör ölüm alanı (DED) ve birbiriyle etkileşime giren 6-7 antiparalel a-amfipatik sarmaldan oluşan kaspaz alım alanı (CARD). elektrostatik veya hidrofobik etkileşimler yoluyla diğer proteinler.

Kaspazlar, yapının genel olarak kurulmasından ve bunların zimojenlerin montajı ve işlenmesi sırasında ligandlarla ve diğer düzenleyici proteinlerle etkileşiminden sorumlu olan birçok korunmuş kalıntıya sahiptir.

Pro-kaspazlar 8 ve 10, pro-domainleri içinde art arda düzenlenmiş iki DED alanına sahiptir. Pro-kaspazlar 1, 2, 4, 5, 9, 11 ve 12, bir CARD alanına sahiptir. Her iki alan da başlatıcı kaspazların ölüm veya iltihaplanmaya neden olan komplekslere alınmasından sorumludur.

etkinleştirme

Her pro-kaspaz, spesifik sinyallere yanıt vererek ve spesifik aspartik asit kalıntılarında seçici proteolitik işleme ile aktive edilir. İşleme, apoptotik süreci başlatan homodimerik proteazların oluşumu ile sona erer.

Başlatıcı kaspazlar, dimerizasyon ile aktive edilirken, efektör kaspazlar, inter-domainlerin bölünmesi ile aktive edilir. Kaspazların aktivasyonu için iki yol vardır; dışsal ve içsel.

Dışsal yol veya ölüm reseptörü aracılı yol, pro-kaspaz-8 ve 10 için bir aktivatör kompleksi olarak ölüm sinyalleme kompleksinin katılımını ifade eder.

İçsel yol veya mitokondriyal aracılı yol, pro-kaspaz-9 için bir aktivatör kompleksi olarak apoptozomu kullanır.

Türleri

Memelilerin aynı genetik aileden gelen yaklaşık 15 farklı kaspazları vardır. Bu süper aile, yanlısı alanların konumuna ve işlevlerine bağlı olarak kategorize edilen diğer alt aileleri kapsar.

Memelilerde tipik olarak 3 kaspaz alt sınıfı bilinmektedir:

1-Enflamatuar veya grup I kaspazları: sitokinlerin olgunlaşmasında temel bir role sahip olan büyük pro-alanlara (Kaspaz-1, kaspaz-4, kaspaz-5, kaspaz-12, kaspaz-13 ve kaspaz-14) sahip kaspazlar ve enflamatuar yanıtta.

2-Apoptoz başlatıcı veya grup II kaspazlar: bir DED alanı (kaspaz-8 ve kaspaz-10) veya bir kaspaz alım alanı (kaspaz-2) içeren uzun bir pro-alana (90 amino asitten fazla) sahiptirler. ve kaspaz-9)

3-Efektör kaspazlar veya grup III: Kısa pro-alanlara sahiptirler (20-30 amino asit).

Özellikleri

Bireysel kaspazların işlevlerinin çoğu, genetik susturma deneyleri veya mutantlar elde edilerek, her biri için belirli işlevler oluşturularak açıklanmıştır.

Apoptotik fonksiyonlar

Kaspazdan bağımsız apoptotik yolların varlığına rağmen, bu enzimler, çok hücreli organizma sistemlerinin büyük bir kısmının doğru gelişimi için gerekli olan programlanmış hücre ölümü olaylarının çoğu için kritiktir.

Apoptotik süreçlerde, başlatıcı kaspazlar kaspazlar -2, -8, -9 ve -10 iken, efektör kaspazlar arasında kaspazlar -3, -6 ve -7 bulunur.

Spesifik hücre içi hedefleri, bölünmesi hücre ölümünü teşvik eden nükleer lamina ve sitoskeletal proteinleri içerir.

Apoptotik olmayan fonksiyonlar

Kaspazlar sadece hücrede apoptotik bir rol oynamakla kalmazlar, çünkü bu enzimlerin bazılarının aktivasyonu, hücre ölümü süreçlerinin yokluğunda kanıtlanmıştır. Apoptotik olmayan rolü, proteolitik ve proteolitik olmayan fonksiyonları içerir.

Hücre parçalanmasını önlemek için enzimlerin proteolitik işlemine katılırlar; hedefleri, sitokinler, kinazlar, transkripsiyon faktörleri ve polimerazlar gibi proteinleri içerir.

Bu işlevler, pro-kaspazların veya bunların proteolitik hedeflerinin translasyon sonrası işlenmesi, enzimlerin hücre bölmeleri arasında uzaysal olarak ayrılması veya diğer yukarı akış efektör proteinleri tarafından regülasyon sayesinde mümkündür.

Bağışıklık fonksiyonu

Bazı kaspazlar, bağışıklık sistemindeki önemli faktörlerin işlenmesinde rol oynar, örneğin, pro-Interleukin-1p'yi işleyerek iltihaplı yanıt için anahtar bir aracı olan olgun IL-1β'yı işleyen kaspaz-1 örneğidir.

Kaspaz-1 ayrıca, iltihaplı tepkiye ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisine katılan IL-18 ve IL-33 gibi diğer interlökinlerin işlenmesinden de sorumludur.

Hücre çoğalmasında

Kaspazlar, birçok yönden hücre proliferasyonunda, özellikle lenfositlerde ve bağışıklık sisteminin diğer hücrelerinde yer alır ve kaspaz-8, dahil olan en önemli enzimlerden biridir.

Kaspaz-3, hücre döngüsü indüksiyonunun ilerlemesine katkıda bulunan sikline bağımlı kinaz (CDK) inhibitörü p27'yi işleyebildiğinden, hücre döngüsü regülasyonunda da işlevlere sahip gibi görünmektedir.

Diğer fonksiyonlar

Bazı kaspazlar, özellikle bazen tamamlanmamış apoptoz süreci olarak kabul edilen mitotik sonrası duruma giren hücrelerin hücre farklılaşmasının ilerlemesine katılır.

Kaspaz-3, kas hücrelerinin uygun şekilde farklılaşması için kritiktir ve diğer kaspazlar da miyeloidlerin, monositlerin ve eritrositlerin farklılaşmasında rol oynar.

Referanslar

1. Chowdhury, I., Tharakan, B. ve Bhat, GK (2008). Kaspazlar - Bir güncelleme. Karşılaştırmalı Biyokimya ve Fizyoloji, Bölüm B, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M. ve Yuan, J. (2003). On yıllık kaspazlar. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM ve Kaufmann, SH (1999). Memeli Kaspazları: Apoptoz Sırasında Yapı, Aktivasyon, Substratlar ve Fonksiyonlar. Biyokimyanın Yıllık İncelemesi, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Moleküler Hücre Biyolojisi (5. baskı). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D. ve Thornberry, N. (1997). Kaspazlar: katil proteazlar. TIBS İncelemeleri, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR ve Salvesen, GS (1998). Kaspazların özellikleri. Biochimica et Biophysica Açta, 1387, 17–31.