ANAFILOTOKSINLER: TÜRLERI, IŞLEVLERI VE RESEPTÖRLERI - BIYOLOJI - 2025

Anaphylatoxins kompleman sisteminin aktivasyonu tarafından oluşturulan düşük molekül ağırlığına sahip peptit fragmanları bulunmaktadır. 3 disülfür köprüsü ile birbirine bağlanmış bir alfa sarmal yapısı ile oldukça hidrofiliktirler.

Belirli bir bölgede bölünme ile proteolitik olarak aktive olurlar ve a ve b fragmanları oluştururlar. Bu peptitler, hücrelerin yüzeyinde ifade edilen spesifik reseptörlere bağlanır ve hücre aktivatörleri olarak işlev gören çeşitli enflamatuar reaksiyonları çoğaltır.

Anafilotoksin C5a proteini. Wikimedia Commons'tan Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'ndeki Jawahar Swaminathan ve MSD personeli tarafından.

Efektör fonksiyonları arasında kemotaksi, enflamatuar aracıların salınımı ve granülositlerin, mast hücrelerinin ve makrofajların aktivasyonu yer alır. Son zamanlarda, anafilotoksinlerin patojenlerin mevcudiyeti ile dokular içinde lokal olarak üretildiği de gösterilmiştir.

Türleri

Anafilotoksinler, C3a, C5a ve C4a peptitlerini içerir. Bunlar, tamamlayıcı aktivasyonu sırasında salınan, sırasıyla C3, C4 ve C5 komplement bileşenlerinin a zincirinin düşük moleküler kütleli yarılma fragmanlarıdır (~ 10 kDa).

Bununla birlikte, C4a için, reseptörüne düşük afinite ile bağlandığı ve bunun için hiçbir spesifik reseptörün tanımlanmadığı gösterildiğine dikkat edilmelidir.

C5a, bu peptidlerin en güçlüsüdür, yani iltihaplanmayı teşvik eder ve nötrofiller, makrofajlar ve monositler için güçlü bir kemo çekicidir.

Daha düşük omurgalılar, memelilerinkine benzer şekilde işlev gördüğüne inanılan tamamlayıcı sistemlere sahip olsalar da, anafilotoksin reseptörleri, memeli olmayan omurgalılarda daha önce karakterize edilmemiştir.

Özellikleri

Anafilotoksinler, klasik, lektin veya alternatif yollarla kompleman aktivasyonu sırasında enzimatik bölünmeden üretilir.

Kompleman aktivasyon kademesinde, C3 veya C5'in C3 veya C5 dönüştürücüleri tarafından bölünmesi, büyük bir fragmanın, C3b veya C5b'nin ve küçük bir peptit fragmanının, C3a veya C5a'nın oluşumuna yol açar.

C3b ve C5b, mikrobiyal veya hücre yüzeylerinde tamamlayıcı aktivasyon kademesini sürdürürken, C3a ve C5a, çeşitli biyolojik etkilere aracılık eden anafilotoksinler olarak hareket etmek için sıvı fazda salınır.

Vasküler geçirgenliği arttırırlar, düz kas kasılmalarını uyarırlar ve mast hücrelerinden histamin ve granülositlerden ve makrofajlardan salgı granüllerinden salgılanmasını indüklerler.

Ayrıca, en güçlü peptidlerden biri olan C5a, nötrofiller ve diğer lökositler için güçlü bir kemoatraktandır.

Kemoatraktan özellikler henüz C4a'ya atfedilmemiştir, oysa C3a'nın esas olarak eozinofilleri, mast hücrelerini ve hemopoietik kök hücreleri, düz kas kasılmasını, kan kılcal damarlarının artan geçirgenliğini ve hatta anafilaktik şoku hedeflediği görülmektedir.

Kompleman kademeli aktivasyon yolunun özeti. Perhelion tarafından, Wikimedia Commons'tan.
.

C5a ve C3a'nın patogenez ile ilişkisi

C5a ve C3a'nın aracılık ettiği iltihaplanma enfeksiyon kontrolünde önemli bir rol oynasa da, bir dizi klinik çalışma, bunların sepsis, sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi çeşitli iltihaplı ve otoimmün hastalıkların patogenezi ile de ilişkili olduğunu göstermiştir. gebelik kaybı, antifosfolipid antikor sendromu (APS), iskemi ve astım.

Bu nedenle, C5a ve C3a reseptörlerine ve / veya ligandlara saldırmanın, istenmeyen enflamatuar tepkilerin yanı sıra belirli patolojik durumlarda doku hasarını azaltabileceği öne sürülmüştür. C5a ve C3a, etkili terapötik hedefler olabilir.

Alıcılar

Genel olarak, anafilotoksinler biyolojik aktivitelerin çoğunu üç ilişkili reseptörün bağlanması yoluyla gerçekleştirir, yani; C3a reseptörü, C5a reseptörü ve C5a benzeri reseptör, C5L2.

İnsanlarda, anafilotoksinlerin etkilerine aracılık eden üç tip transmembran reseptörü tanımlanmıştır: C3a'ya spesifik olarak bağlanan C3aR; C5a'ya bağlanan C5aR; ve üç anafilotoksinin hepsinin ligand olabileceği C5L2.

İlk iki reseptör, düzenleyici G proteinlerine bağlanırken, C5L2 reseptörünün G proteini aracılı sinyal yollarına yanlış bağlandığı gösterilmiştir.

Bu reseptörlerin dağılımı lökositlerle sınırlı değildir. Hepatositler, akciğer epitel hücreleri, endotelyal hücreler, beyin astrositleri ve mikroglial hücreler dahil birçok miyeloid olmayan hücre tipinde de eksprese edilirler.

Bu hücre tiplerinde anafilotoksinlerin çeşitli vasküler, pulmoner, rejeneratif ve dejeneratif nörolojik durumlarda katılımına aracılık edebilirler.

Anafilotoksinler reseptörlerine bağlanmazlarsa, her peptidden C-terminal arginin kalıntısını çıkaran plazma karboksipeptidazlar tarafından hızla sindirilirler.

Arginin türevleri aktif değildir veya doğal peptitlerden 10 ila 1000 kat daha düşük aktiviteye sahiptir.

Alçak omurgalılarda tamamlayıcı sistemler

Sürüngenler, amfibiler ve balıklar gibi alt omurgalılar, birçok yönden işlevsel olarak memelilere benzeyen tamamlayıcı sistemlere sahiptir.

Bu hayvanların bazılarında, sitoliz ve opsonizasyon gibi tamamlayıcı aracılı koruyucu bağışıklık tepkileri gösterilmiştir.

Son zamanlarda, tunikat Ciona intestinalis'in C3a'sının, tunikat hemositler için kemotaktik aktivitelere sahip olduğu gösterilmiştir, bu da bu hayvanlarda bir C3aR reseptörünün varlığını düşündürmektedir.

Protokordatlar, C4a ve C5a'ya sahip olmayabilir, bu nedenle, C4a'yı üreten klasik kompleman aktivasyon yolunun ve C5a'yı üreten litik yolun bu hayvanlarda bulunmadığına inanılmaktadır.

Bununla birlikte, gnathostomous balıklar, bilinen tüm tamamlayıcı aktivasyon yollarına sahiptir ve çeşitli balık türlerinden C3, C4 ve C5 molekülleri tanımlanmıştır. İlginç bir şekilde, balıklar C3, C2 / Bf, C4 ve C5 dahil olmak üzere birçok tamamlayıcı bileşenin birden çok izoformuna sahiptir.

C3 izoformları için farklı işlevler önerilmişse de, bu izoformlar için farklı reseptörlerin olup olmadığı belirlenmeyi beklemektedir.

Referanslar

1. Yang'dan. Anaphylatoxins. Biologically Active Peptides El Kitabı.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a sığır tamamlayıcı parçası. Saflaştırma, biyoanalizler, amino asit dizisi ve diğer yapısal çalışmalar. Avrupa Biyokimya Dergisi. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Teleost Türlerinde Fonksiyonel C5a Anafylatoksin Reseptörü. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Sağlık ve Hastalıkta Anafilotoksinlerin Rolü. Moleküler immünoloji. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Murin kompleman bileşeni C4 için gen dizisi. Biyolojik Kimya Dergisi. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anafilotoksin C3a ve C5a'nın doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkilerini düzenlemedeki rolü. Enflamasyon ve Alerji İlaç Hedefleri. 2009; 8 (3): 236-246.