Beta amiloid (AB) veya beta amiloid peptid (ABP), işlendiğinde amiloid öncü proteinin (APP) metabolizmasının ürünü olan 39-43 amino asitlik ve moleküler ağırlığı 4-6 kDa arasındaki peptitlere verilen addır. amiloidojenik yolla.
Amiloid (nişasta benzeri) terimi, bu proteinin birikintilerinin ilk olarak rezerv bitki dokularında görülen nişasta granüllerine benzediği gerçeğini ifade eder. Günümüzde terim, sinir sisteminde belirli bir lif morfolojisini benimseyen peptidler ve proteinlerle ilişkilidir.
Beta amiloid peptidin yapısı (Wikimedia Commons aracılığıyla kendi çalışması)
ABP, APP proteininin transmembran C-terminal segmentine karşılık gelir. APP için gen kodlaması, kromozom 21 üzerinde bulunur ve proteinin çeşitli izoformları ile sonuçlanan alternatif eklemeye uğrar.
Farklı varyantlar veya izoformlar vücutta ifade edilir. Baskın beyin izoformu, serin proteaz inhibitör alanından yoksun olandır.
Küçük miktarlarda AKB, nöronal gelişimde ve merkezi sinir sistemi için gerekli olan kolinerjik iletimin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bolluğu, enzimatik olarak kontrol edilen sentezi ve bozunması arasındaki dengeye bağlıdır.
Konjenital ve geç Alzheimer hastalığının patofizyolojik belirteçlerinin önemli bir kısmı, özellikle nöronal hücrelerde aşırı birikiminden dolayı yaşlılık plaklarının oluşumu, fibriler yumakların veya düğümlerin oluşumu ve sinaptik dejenerasyon nedeniyle ABP ile ilgilidir.
Menşei
ABP, beyinde yüksek seviyelerde eksprese edilen ve karmaşık bir şekilde hızla metabolize edilen APP öncü proteininin enzimatik bölünmesinden kaynaklanır.
Bu protein, tip 1 transmembran glikoprotein ailesine aittir ve işlevi, motor protein Kinesin I için veziküler bir reseptör olarak görev yapmak gibi görünmektedir. Ayrıca, sinapsın, nöronal taşınmanın ve demir iyonlarının hücresel aktarımının düzenlenmesinde rol oynar.
APP proteini, endoplazmik retikulumda sentezlenir, glikosile edilir ve daha sonraki ambalajlanması için Golgi kompleksine, onu plazma membranına ileten taşıma keseciklerine gönderilir.
Tek bir transmembran alanına, uzun bir N-terminal ucuna ve küçük bir hücre içi C-terminal kısmına sahiptir. İki farklı şekilde enzimatik olarak işlenir: amiloidojenik olmayan yol ve amiloidojenik yol.
Amiloidojenik olmayan yolda, APP proteini, çözünebilir bir segmenti ve transmembran fragmanını kesen membran a- ve-sekretazları tarafından bölünür ve muhtemelen lizozomlarda bozulmuş olan C-terminal kısmını serbest bırakır. Her iki bölüm de tam ABP peptidine yol açmadığı için amiloidojenik olmadığı söylenir.
Bunun aksine amiloidojenik yol, aynı zamanda bütünleyici zar proteinleri olan BACE1 P-sekretaz ve P-sekretaz kompleksinin ardışık hareketini de içerir.
A-sekretazın neden olduğu bölünme, hücre yüzeyinden sAPPa olarak bilinen bir protein fragmanını serbest bırakır ve membrana sokulan C-terminalinden 100 amino asitten daha az bir segment bırakır.
Bu membran kısmı, ürünü γ-sekretaz kompleksi tarafından birçok kez işlenebilen ve farklı uzunluklarda (43 ila 51 amino asit) fragmanlara yol açan β-sekretaz tarafından kesilir.
Farklı peptitler, farklı işlevleri yerine getirir: bazıları, genetik düzenleme rolü uygulayarak çekirdeğe yer değiştirebilir; diğerleri kolesterolün membrandan taşınmasında rol alırken diğerleri nöronal aktiviteye toksik olan plak veya kümelerin oluşumuna katılır.
yapı
AB peptidinin birincil amino asit dizisi, 1984 yılında Alzheimer hastalarından alınan amiloid plaklarının bileşenleri incelenerek keşfedildi.
Γ-sekretaz kompleksi,-sekretaz tarafından salınan segmentlerde rastgele kesimler yapabildiğinden, çeşitli ABP molekülleri vardır. Yapıları genel yöntemlerle kristalize edilemediğinden, yapısal olarak yapılandırılmamış proteinler sınıfına ait oldukları düşünülmektedir.
Nükleer manyetik rezonans (NMR) kullanan çalışmalardan türetilen modeller, birçok AB peptidinin, bulunduğu ortama bağlı olarak daha kompakt biçimlere dönüşebilen bir a-sarmal biçiminde ikincil bir yapıya sahip olduğunu ortaya koymuştur.
Bu moleküllerin yüzeyinin yaklaşık% 25'i güçlü bir hidrofobik karaktere sahip olduğundan, bu tür peptitlerin toplanma durumlarında temel bir rol oynayan β-katlı biçimlere yol açan yarı kararlı bobinlerin gözlemlenmesi yaygındır.
Toksisite
Bu proteinlerin nörotoksik etkileri hem çözünür formlar hem de çözünmeyen agregalar ile ilişkilidir. Oligomerizasyon hücre içinde gerçekleşir ve daha büyük konglomeratlar, Alzheimer hastalığı gibi nöropatolojilerin önemli belirteçleri olan senil plakların ve nörofibriler yumakların oluşumunda en önemli unsurlardır.
ABP liflerinin yapısı (Boku wa Kage, Wikimedia Commons aracılığıyla)
APP'nin genlerindeki ve bunun işlenmesinde yer alan sekretazları kodlayan genlerdeki mutasyonlar, Hollanda amiloidopatisi dahil olmak üzere farklı amiloidopatilere yol açan büyük AB peptid birikimlerine neden olabilir.
ABP'nin, hücre ölümü kaskadlarını tetikleyerek merkezi sinir sistemi üzerinde zararlı etkileri olan inflamatuar yanıt aracılarının ve serbest radikallerin salınmasına katılımı vurgulanmıştır. Aynı zamanda nöronal aşırı büyümeye neden olur, oksidatif strese neden olur ve glial hücre aktivasyonunu teşvik eder.
Peptit AB'nin bazı formları, nöronlarda ryanodin reseptörlerinin ekspresyonunu artırarak nitrik asit oluşumuna ve hücrelere aşırı kalsiyum iyonlarının akışına neden olur ve bu da sonunda hücre ölümüyle sonuçlanır.
Serebral kan damarlarında birikmesi serebro-amiloid anjiyopati olarak bilinir ve vazokonstriksiyona ve vasküler tonus kaybına neden olmasıyla karakterizedir.
Böylelikle yüksek konsantrasyonlarda nörotoksisitesine ek olarak AKB birikmesi beyin yapısının kan akışını zayıflatır ve nöronal arızayı hızlandırır.
ABP öncü proteini, kromozom 21'de kodlandığından, Down sendromlu hastalar (bu kromozomda trizomiye sahip olanlar) ileri yaşlara ulaşırlarsa, AB peptidiyle ilgili hastalıklara daha yatkındır.
Referanslar
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Amiloid beta oligomerleri arasındaki yapısal farklılıklar. Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C. ve Collin, F. (2018). Alzheimer hastalığında oksidatif stres ve amiloid beta peptidi. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K. ve Xu, HE (2017). Amiloid beta: Yapı, biyoloji ve yapı temelli terapötik gelişim. Açta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Demanssız yaşlı bireylerde B-amiloid birikintileriyle ilişkili hücresel patoloji. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). Alzheimer hastalığında RAGE ve amiloid-beta peptid nörotoksisitesi. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amiloid Beta Peptid: Bir Kimyacının Alzheimer ve Fibrilizasyonda Perspektif Rolü. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J. ve Higgins, G. (1992). Alzheimer Hastalığı: Amiloid Kaskad Hipotezi. Bilim, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N. ve Llibre, J. (2002). Amiloid Beta Peptit, TAU Proteini ve Alzheimer Hastalığı. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M. ve Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: Alzheimer hastalığında çok önemli bir faktör. Tıbbi İlkeler ve Uygulama, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Beynin Amiloid Örümcek Ağlarını Temizlemek. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX ve Papadopoulos, V. (2002). Kolesterol taşınmasında beta-amiloidin işlevi: nörotoksisiteye yol açar. FASEB Dergisi, 16 (12), 1677–1679.