CALMODULIN: YAPISI, IŞLEVLERI VE ETKI MEKANIZMASI - BIYOLOJI - 2025

Calmodulin , "kalsiyum modüle edilmiş protein" anlamına gelen bir terimdir ve kalsiyum iyonuna (Ca ++) bağlanma ve hücre içi etkilerinin çoğuna aracılık etme özelliğine sahip küçük bir hücre içi proteini ifade eder. Kelimenin kökeni, bir araya getirildiğinde CAL cium MODUL ated prote IN'de türetilen İngilizce 'kalsiyum', 'modüle edilmiş' ve 'protein' kelimelerinin birleşiminden gelir .

Hayvan organizmalarının yapısının bir parçası haline gelen mineral elementler arasında, kalsiyum ve ardından fosfor, açık farkla en bol olanıdır, çünkü kemik, büyük miktarda mineral tuzlarının matrisinde birikmesiyle oluşur. bu iyondan oluşmuştur.

Kalmodulin ve kalsiyum bağlama bölgelerinin şeması (Kaynak: Wikimedia Commons aracılığıyla PDB)

Tabii ki, kalsiyumun bu mineral tuzları, omurgalıların iskelet sisteminin oluşumu ve konformasyonu için gereklidir, ancak hayvanların yaşamı için önemli bir fizyolojik önem kazanan vücut sıvılarındaki çözelti içindeki kalsiyumun (Ca ++) iyonize formudur. organizmalardır.

Yapısında iki fazla pozitif elektrik yükü bulunan bu katyon, hücre zarı boyunca hareket ederek ve başta kalp kası olmak üzere vücudun birçok uyarılabilir hücresinde elektrik potansiyeli seviyesini değiştirerek bir akım taşıyıcısı görevi görebilir.

Ancak daha büyük fizyolojik ilgisi, nörotransmiterler, hormonlar veya diğer fiziksel veya biyokimyasal faktörler gibi harici uyaranlar tarafından tetiklenen birçok hücresel düzenleyici reaksiyonun, birkaç proteinin sırayla katıldığı metabolik kaskad türleri olduğu gerçeğidir. aktivasyonu veya inaktivasyonu için kalsiyum gerektirir.

Daha sonra bu durumlarda, kalsiyumun hücrenin kendisinden farklı bir seviyede tespit edilen bir ihtiyacı karşılamak için gerekli olan hücresel yanıt gibi nihai bir sonuca sahip olması hedeflenen metabolik bir kademede ikinci bir haberci olarak hareket ettiği ve bunun gerekli olduğu söylenir. onun bu özel cevabı.

Kalsiyum, aktivitesini etkilemek için doğrudan kendi biyokimyasal hedefi üzerinde hareket edebilir, ancak çoğu zaman, değiştirilecek protein (ler) üzerindeki etkisini uygulamak için bağlanması gereken bir proteinin katılımını gerektirir. Calmodulin, bu aracı proteinlerden biridir.

yapı

Ökaryotik organizmalarda hemen hemen tüm hücre tiplerinde eksprese edildiği için oldukça yaygın olan Calmodulin, yapısı türler arasında oldukça korunmuş, moleküler ağırlığı yaklaşık 17 kDa olan küçük bir asidik proteindir.

Monomerik bir proteindir, yani terminal uçlarında bir alfa sarmal ile birleştirilmiş küresel alanlar şeklini alan tek bir polipeptit zincirinden oluşur. Her küresel alan, kalsiyum bağlayıcı proteinler için tipik olan EF eli (EF eli) olarak bilinen iki motife sahiptir.

Calmodulin, dört kalsiyum iyonuna bağlıdır (Kaynak: Wikimedia Commons aracılığıyla Webridge)

Bu "EF eli" topolojik motifleri, bir tür süper ikincil yapıları temsil eder; Her bir küresel alanda, büyük bir esneklik bölgesi ile birbirlerine bağlanırlar ve her birinde, her kalmodulin molekülü için toplamda 4 bölge veren Ca ++ için bir bağlanma sahası vardır.

Pozitif yüklü kalsiyum iyonlarının bağlanması, kalmodulinin kalsiyum bağlama bölgelerinde negatif yüklü yan zincirlere sahip amino asit kalıntılarının varlığıyla mümkün olur. Bu kalıntılar üç aspartat ve bir glutamattır.

Kalmodulin fonksiyonları

Şimdiye kadar kalmodulin için bilinen tüm işlevler, hücre dışı boşluktan girişi veya hücre içi birikintilerden çıkışı ile üretilen sitozolik kalsiyumdaki artışlarla desteklenen bir eylemler grubu içinde çerçevelenmiştir: mitokondri ve endoplazmik retikulum.

Kalsiyumun etkilerinin çoğu, bu iyon tarafından, farklı tip ve işlevlerde olabilen hedef proteinleri üzerinde doğrudan etki ederek gerçekleştirilir. Bu proteinlerden bazıları doğrudan etkilenemez, ancak kalsiyumun kalmoduline bağlanması gerekir ve iyondan etkilenen protein üzerinde etki eden bu komplekstir.

Bu hedef proteinlerin kalsiyum-kalmodüline bağımlı oldukları ve protein kinazlar, protein fosfatazlar, nükleotid siklazlar ve fosfodiesterazlar gibi düzinelerce enzimi; hepsi aşağıdakileri içeren sayısız fizyolojik işlevde yer alır:

- metabolizma

- Parçacıkların taşınması

- Viseral hareketlilik

- Maddelerin salgılanması

- Ovüllerin döllenmesi

- Genetik ifade

- Hücre çoğalması

- Hücrelerin yapısal bütünlüğü

- Hücreler arası iletişim vb.

Kalmoduline bağımlı protein kinazlar arasında aşağıdakilerden bahsedilir: miyozin hafif zincir kinaz (MLCK), fosforilaz kinaz ve Ca ++ / kalmodulin kinazlar I, II ve III.

Böylece, kalsiyum sinyalleri tarafından kodlanan bilginin (hücre içi konsantrasyonunda artış veya azalma), sinyalleri biyokimyasal değişikliklere dönüştüren bu ve diğer kalsiyum bağlayıcı proteinler tarafından "kodu çözülür"; başka bir deyişle kalmodulin, kalsiyuma bağlı sinyalleşme süreçlerinde bir ara proteindir.

Hareket mekanizması

Calmodulin, "hedef" proteinleri şekil, sıra, boyut ve işlev bakımından önemli ölçüde çeşitlilik gösterdiğinden, çok yönlü bir proteindir. Kalsiyum iyonları için bir "sensör" işlevi gören bir protein olduğu için, etki mekanizması, bu iyonlardan dördüne bağlandığında yapısında ve / veya konformasyonunda meydana gelen değişikliklere bağlıdır.

Etki mekanizmaları, viseral düz kasın kasılması ve burundaki koku alma mukozasının kıl hücrelerinin neden olduğu kokulara adaptasyon gibi birkaç fizyolojik sürece katılımını kısaca gözden geçirerek örneklenebilir.

Calmodulin ve düz kas kasılması

Mikrovillusun aktin demetlerindeki miyozin 1A ve kalmodulin çapraz köprülerinin yapısı. Kaynak: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

İskelet ve kalp kası kasılması, sitosolik Ca ++ 'daki artış 10-6 mol / l'nin üzerindeki seviyelere ulaştığında ve bu iyon tropomiyosini etkileyen allosterik değişikliklere uğrayan troponin C'ye bağlandığında tetiklenir. Buna karşılık, tropomiyosin hareket ederek aktin içindeki miyozin bağlanma yerlerini açığa çıkararak kasılma sürecinin ateşlenmesine neden olur.

Troponin C düz kasta yoktur ve Ca ++ 'da belirtilen seviyenin üzerindeki artış, kalmodulin ile bağlanmasını destekler. Ca-kalmodulin kompleksi, miyozin hafif zincir kinazı (MLCK) aktive eder, bu da bu hafif zinciri fosforile eder, miyozini aktive eder ve kasılma sürecini tetikler.

Ca ++ 'daki artış, Gq proteinine bağlı reseptörler tarafından aktive edilen kaskadda fosfolipaz C tarafından salınan inositol trifosfatın (IP3) etkisiyle dışarıdan girişi veya sarkoplazmik retikulumdan çıkışı yoluyla meydana gelir. Gevşeme, taşıyıcıların hareketiyle Ca ++ sitozolden çıkarıldığında ve başlangıç ​​yerlerine geri döndüğünde meydana gelir.

Her iki tür kasılma arasındaki önemli bir fark, çizgili kaslarda (kalp ve iskelet) Ca ++ 'nın proteini troponin ile bağlanarak allosterik değişiklikleri indüklemesi, düz kaslarda ise Ca-kalmodulin tarafından üretilen değişikliklerin kovalent olması ve ima etmesidir. miyozinin fosforilasyonu.

Bu nedenle, Ca ++ 'nın etkisi sona erdiğinde, kinaz tarafından eklenen fosfatın çıkarılması için başka bir enzimin katılımı gerekir. Bu yeni enzim, aktivitesi kalmoduline bağlı olmayan ancak diğer yollarla düzenlenen miyozin hafif zincir fosfatazdır (MLCP).

Gerçekte, düz kasın kasılma süreci tamamen durmaz, ancak kasılma derecesi, her iki enzimin, Ca ++ ve kalmodulin tarafından kontrol edilen MLCK ve tabi tutulan MLCP'nin eylemlerinin dengesinin bir sonucu olarak orta düzeyde kalır. diğer düzenleyici kontrollere.

Koku alma sensörlerinde adaptasyon

Koku hissi, koku alma mukozasının yüzeyinde bulunan hücrelerin kirpiklerinde bulunan koku alma reseptörleri aktive edildiğinde tetiklenir.

Bu reseptörler, üç alt birimi olan "Golf" (koku alma G proteini) olarak bilinen heterotrimerik bir G proteinine bağlanır: "αolf", "ß" ve "γ".

Koku alma reseptörleri bir kokuya yanıt olarak aktive edildiğinde, bu proteinin alt birimleri ayrışır ve "aolf" alt birimi, siklik adenozin monofosfat (cAMP) üreten enzim adenil siklazı aktive eder.

CAMP, kalsiyum ve sodyum için CNG benzeri kanalları (siklik nükleotidlerle aktive olan) aktive eder. Bu iyonlar hücreye girer, depolarize eder ve frekansı kokunun yoğunluğunu belirleyecek aksiyon potansiyellerinin başlamasına neden olur.

Hücreyi depolarize etme eğiliminde olan kalsiyum, bir süre sonra kalmoduline bağlanarak ve aralarında kanalı kapatarak ve kokulu uyaran devam etse de depolarizan uyaranı ortadan kaldırarak olumsuz geri bildirimin antagonistik bir etkisine sahiptir. . Buna sensör eşleştirme denir.

Bitkilerde Calmodulin

Bitkiler ayrıca kalsiyum iyonlarının hücre içi konsantrasyonundaki farklılıklara kalmodulin proteini aracılığıyla yanıt verir. Bu organizmalarda, kalmodülinler, bazı fonksiyonel yönlerden farklılık gösterse de, hayvan ve maya muadilleri ile birçok yapısal ve fonksiyonel özelliği paylaşır.

Örneğin, bitkilerdeki kalmodulin, hedef proteinleri içindeki kısa peptit sekanslarına bağlanarak, kalsiyumdaki dahili varyasyonlara yanıt olarak aktivitelerini değiştiren yapısal değişiklikleri indükler.

Kalmodülinin bitkilerdeki hayvanlarda meydana gelenlere benzer süreçleri ne ölçüde kontrol ettiği günümüzde hala tartışma konusudur.

Referanslar

1. Brenner B: Musculatur, içinde: Physiologie, 6. baskı; R Klinke ve diğerleri (editörler). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Tıbbi Fizyolojinin Hücresel ve Moleküler Temeli, içinde: Tıbbi Fizyolojinin İncelenmesi, 25. baskı. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Endokrinolojiye giriş, içinde: Textbook of Medical Physiology, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, İçinde: Physiologie, 4. baskı; P Deetjen ve diğerleri (editörler). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle ve Grundbaustein, in: Physiologie, 6. baskı; R Klinke ve diğerleri (editörler). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Bitkilerde kalmodulin ve kalmodulin bağlayıcı proteinler. Bitki biyolojisinin yıllık incelemesi, 49 (1), 697-725.