SÜKSINAT DEHIDROJENAZ: YAPI, FONKSIYON, DÜZENLEME, HASTALIKLAR - BIYOLOJI - 2025

Elektron taşıma zincirinin kompleks II'si olarak da bilinen S uccinato dehidrogenaz ( SDH ), hem Krebs döngüsünü hem de elektron taşıma zincirini (hücresel solunum) çalıştıran enzimatik aktiviteye sahip bir mitokondriyal protein kompleksidir.

Tüm aerobik hücrelerde bulunan bir enzimdir. Ökaryotlarda, iç mitokondriyal zarla yakından ilişkili bir komplekstir, prokaryotlarda ise plazma zarında bulunur.

Mitokondriyal süksinat dehidrojenaz kompleksinin genel şeması (Kaynak: Kendim, Fvasconcellos vektörizasyonuna dayanmaktadır. / Kamu malı, Wikimedia Commons aracılığıyla)

1910 civarında keşfedilen ve ilk olarak 1954'te Singer ve Kearney tarafından saflaştırılan süksinat dehidrojenaz kompleksi, çeşitli nedenlerle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir:

- hem Krebs döngüsünde (sitrik asit döngüsü veya trikarboksilik asit döngüsü) hem de elektron taşıma zincirinde çalışır (süksinatın fumarata oksidasyonunu katalize eder)

- aktivitesi farklı aktivatörler ve inhibitörler tarafından düzenlenir ve

- aşağıdakilerle ilişkili bir komplekstir: bir hem grubuna bağlı olmayan demir, kararsız sülfür ve flavin adenin dinükleotidleri (FAD)

Nükleer genom tarafından kodlanmıştır ve her bir alt birimini (A, B, C ve D) kodlayan dört gendeki mutasyonların çeşitli klinik tablolarla sonuçlandığı, yani bakış açısından oldukça olumsuz olabileceği kanıtlanmıştır. insanoğlunun fiziksel bütünlüğünün

yapı

Süksinat dehidrojenaz enzim kompleksi, nükleer genom tarafından kodlanan dört alt birimden (heterotetramer) oluşur ve bu da onu, mitokondriyal genom tarafından kodlanmış herhangi bir alt birimi olmayan elektron taşıma zincirindeki tek oksidatif fosforilasyon kompleksi yapar.

Dahası, bu kompleks, katalitik eylemi sırasında protonları iç mitokondriyal membrandan pompalayan tek komplekstir.

Domuz kalp hücrelerinin enzimatik kompleksi temelinde yapılan çalışmalara göre, süksinat dehidrojenaz kompleksi şunlardan oluşur:

- iç mitokondriyal membrandan mitokondriyal matrise uzanan hidrofilik bir " kafa " ve

- iç mitokondriyal zara gömülü olan ve mitokondrinin çözünür zarlar arası boşluğuna çıkıntı yapan küçük bir bölümü olan hidrofobik bir " kuyruk "

Süksinat dehidrojenaz kompleksinin yapısı (Kaynak: Zephyris, İngilizce Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/), Wikimedia Commons aracılığıyla)

Hidrofilik kısmın yapısı

Hidrofilik kafa, SdhA (70 kDa) ve SdhB (27 kDa) alt birimlerinden (mayada Sdh1 ve Sdh2) oluşur ve bu, kompleksin katalitik merkezini oluşturur.

SdhA ve SdhB alt birimleri, elektronların ubikinona (koenzim Q10, solunum kompleksleri I, II ve III arasında elektronları taşıyan bir molekül) transferine katılan redoks kofaktörleri içerir.

SdhA alt birimi, süksinat (enzimin ana substratı) için bağlanma yerinde, yapısına kovalent olarak bağlanmış bir kofaktör FAD'ye (oksidasyon-indirgeme reaksiyonlarına katılan bir koenzim) sahiptir.

SdhB alt birimi, elektronların ubikinona transferine aracılık eden 3 demir-kükürt (Fe-S) merkezine sahiptir. Merkezlerden biri, 2Fe-2S, SdhA alt biriminin FAD alanına yakındır ve diğerleri (4Fe-4S ve 3Fe-4S) ilkine bitişiktir.

Özellikle, yapısal çalışmalar, SdhB alt biriminin, kompleksin hidrofilik katalitik alanı ile membran "ankraj" (hidrofobik) alanı arasındaki arayüzü oluşturduğunu göstermektedir.

Hidrofobik kısmın yapısı

Kompleksin membran alanı, belirtildiği gibi, her biri 3 transmembran helis tarafından oluşturulan integral membran proteinleri olan SdhC (15 kDa) ve SdhD (12-13 kDa) alt birimlerinden (mayada Sdh3 ve Sdh4) oluşur. .

Bu alan, SdhC ve SdhD alt birimleri arasındaki arayüze eklenmiş bir heme b kısmı içerir, burada her biri, onları bir arada tutan iki histidin ligandından birini sağlar.

Bu enzimde ubikuinon için iki bağlanma bölgesi tespit edilmiştir: biri yüksek afiniteli ve diğeri düşük afiniteli.

Qp (proksimal için p) olarak bilinen yüksek afinite bölgesi, mitokondriyal matrikse bakar ve SdhB, SdhC ve SdhD alt birimlerinde bulunan spesifik amino asit kalıntılarından oluşur.

Düşük afinite bölgesi, Qd (distal için d) olarak da adlandırılır , kompleksin yerleştirildiği iç mitokondriyal membran kısmında, zarlar arası boşluğa daha yakındır, yani organel matrisinden daha uzaktır.

Bir bütün olarak, toplam kompleks, 200 kDa'ya yakın bir moleküler ağırlığa sahiptir ve her miligram protein için 4.2-5.0 nanomol flavin ve her bir flavin molü için 2-4 g demir oranına sahip olduğu tespit edilmiştir.

fonksiyon

Enzim kompleksi süksinat dehidrojenaz, mitokondride önemli bir işlevi yerine getirir, çünkü sadece Krebs döngüsüne (burada asetil-CoA'nın bozulmasına katılır) katılmakla kalmaz, aynı zamanda enerji üretimi için gerekli olan solunum zincirinin bir parçasıdır. ATP şeklinde.

Başka bir deyişle, ara metabolizma ve aerobik ATP üretimi için anahtar bir enzimdir.

- Sitrik asit döngüsünde süksinatın fumarata oksidasyonundan sorumludur.

- Elektron taşıma zincirinin III kompleksini, oksijeni azaltmaya ve su oluşturmaya yardımcı olan süksinatın oksidasyonundan türetilen elektronlarla besler

- Elektron taşınması, iç mitokondriyal membran boyunca ATP sentezini destekleyen bir elektrokimyasal gradyan oluşturur

Alternatif olarak elektronlar, aynı solunum zincirinden kaynaklanan veya eksojen kaynaklardan gelen süperoksit anyonlarını azaltmak için gereken indirgeyici eşdeğerleri üreterek, bir ubikinon havuzundan molekülleri azaltmak için kullanılabilir.

Süksinat Dehidrojenaz Kompleksi (Kaynak: Johnhfst / Public domain, Wikimedia Commons aracılığıyla)

O nasıl çalışır?

Kompleksin A alt birimi (koenzim FAD'ye kovalent olarak bağlanan) substratlara, fumarat ve süksinatın yanı sıra bunların fizyolojik düzenleyicileri, oksaloasetat (rekabetçi inhibitör) ve ATP'ye bağlanır.

ATP, oksaloasetat ve SDH kompleksi arasındaki bağı değiştirir ve daha sonra süksinattan SdhA alt birimine "geçen" elektronlar, SdhB alt biriminde bulunan demir ve kükürt atom gruplarına aktarılır. koenzim FAD.

B alt biriminden, bu elektronlar SdhC ve SdhD alt birimlerinin hem b sitelerine ulaşırlar, buradan kinon koenzimlerine kinon bağlanma siteleri yoluyla "iletilirler".

Süksinattan bu taşıyıcılardan geçen ve oksijen olan son alıcıya elektron akışı, solunum zincirine bağlı fosforilasyon yoluyla her elektron çifti için 1.5 ATP molekülünün sentezine bağlanır.

Enzim kusurları

Süksinat dehidrojenaz kompleksinin A alt birimini kodlayan gendeki mutasyonların bebeklik döneminde ensefalopatilere neden olduğu bildirilirken, B, C ve D alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar tümör oluşumu ile ilişkilendirilmiştir.

düzenleme

Süksinat dehidrojenaz kompleksinin aktivitesi, fosforilasyon ve asetilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlarla düzenlenebilir , ancak aktif bölgenin inhibisyonu da meydana gelebilir.

Bazı lizin kalıntılarının asetilasyonu bu enzimin aktivitesini azaltabilir ve bu işlem SIRT3 olarak bilinen bir deasetilaz enzimi tarafından gerçekleştirilir; fosforilasyon enzim üzerinde aynı etkiye sahiptir.

Bu modifikasyonlara ek olarak, SDH kompleksi ayrıca Krebs döngüsünün ara maddeleri, özellikle de oksaloasetat ve süksinat tarafından düzenlenir . Oksaloasetat güçlü bir inhibitördür, süksinat ise bir aktivatör olarak işlev gören oksaloasetatın ayrışmasını destekler.

Süksinat dehidrojenaz eksikliği

Süksinat dehidrojenaz eksikliği, mitokondriyal solunum zincirinin bir anormalliği veya bozukluğudur. Bu eksikliğe SDHA (veya SDHAF1), SDHB, SDHC ve SDHD genlerindeki mutasyonlar neden olur.

Farklı araştırmalar, bu genlerde, özellikle SDHA'da homozigot ve heterozigot mutasyonlar göstermiştir. Bu genlerdeki mutasyonlar, proteinde (SDHA alt birimlerinin herhangi birinde, B, C veya D'de) amino asit ikamelerine neden olur veya başka şekilde anormal derecede kısa proteinleri kodlar.

Sonuç olarak, amino asit ikameleri ve anormal derecede kısa protein kodlamaları, SDH enziminde bozukluklara veya değişikliklere yol açarak mitokondrinin optimum enerji üretme kabiliyetinde bir başarısızlığa neden olur. Bilim adamlarının mitokondriyal solunum zinciri bozukluğu dediği şey budur.

Bu bozukluk, insanlarda birçok şekilde fenotipik olarak ifade edilebilir. En iyi bilinenleri: dil gelişimi eksikliği veya eksikliği, spastik kuadripleji, istemsiz kas kasılmaları (distoni), kas zayıflığı ve diğer ilgili sorunların yanı sıra kardiyomiyopatilerdir.

Süksinat dehidrojenaz eksikliği olan bazı hastalar Leigh hastalığı veya Kearns-saire sendromu geliştirebilir.

Dehidrojen süksinat eksikliği nasıl tespit edilir?

Bazı çalışmalar, nitel histokimyasal testlerin ve analizlerin yanı sıra solunum zincirinin kantitatif, enzimatik biyokimyasal analizlerinin kullanılmasını önermektedir. Diğerleri ise, incelenen alt birimlerin eksonlarının polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve ardından ilgili dizileme yoluyla tam amplifikasyon önermektedir.

Trikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü). Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (Alejandro Porto tarafından İspanyolcaya çevrilmiştir) kaynaklarından alınmış ve düzenlenmiştir.

İlgili hastalıklar

Süksinat dehidrojenaz eksikliğinden dolayı mitokondriyal solunum zinciri bozuklukları tarafından üretilen çok sayıda fenotipik ifade vardır. Bununla birlikte, sendromlar veya hastalıklar söz konusu olduğunda, aşağıdakiler tartışılmaktadır.

Leigh sendromu

Piruvat-dehidrojenaz kompleksini oksidatif fosforilasyon yoluna kadar etkileyen nükleer genomdaki (bu durumda süksinat dehidrojenaz) mutasyonlarla ilişkili ilerleyici bir nörolojik hastalıktır.

Semptomlar bireyin ilk yaşından önce ortaya çıkar, ancak atipik vakalarda ilk semptomlar ergenlik döneminde gözlenmiştir.

En sık görülen semptomlar arasında, kafadan kontrol kaybı ile hipotoni, istemsiz hareketler, tekrarlayan kusma, solunum problemleri, göz küresini hareket ettirememe, piramidal ve ekstrapiramidal işaretler vardır. Nöbetler çok yaygın değildir.

Doğum öncesi tanılarda hastalığın tespit edilebilmesi mümkündür. Bilinen bir tedavisi veya spesifik bir tedavisi yoktur, ancak bazı uzmanlar belirli vitaminler veya kofaktörlerle tedavi önermektedir.

Gastrointestinal stromal tümör (GIST)

Genel olarak GIST olarak adlandırılan bu, genellikle mide veya ince bağırsak gibi bölgelerde gelişen gastrointestinal sistemin bir tümör türüdür. Bunların nedeninin, ICC hücreleri veya Cajal'ın interstisyel hücreleri adı verilen yüksek derecede uzmanlaşmış belirli bir hücre grubundan kaynaklandığına inanılıyor.

GIST'lerin nedeni ile ilgili diğer hususlar, bazı yazarlara göre tümörlerin% 90'ına neden olan belirli gen türlerindeki mutasyonlardır. İlgili genler şunlardır: KIT, PDGFRA, süksinat dehidrojenaz (SDH) genleri - eksik.

Süksinat dehidrojenaz (SDH) eksikliği - esas olarak genç kadınlarda ortaya çıkar, midede tümörler üretir ve nispeten sık olarak lenf düğümlerine metastaz yapar. Çocuklarda küçük bir yüzde oluşur ve çoğu durumda, SDHB alt biriminin ifade eksikliğinden kaynaklanır.

Kearns-Sayre sendromu

Süksinat dehidrojenaz eksikliği olan bazı hastaların Kearns-Sayre sendromu gösterebileceği belirlendi. Bu hastalık mitokondriyal bozukluklarla ilgilidir ve gözbebeklerinin hareket etmemesi ile karakterizedir.

Bu hastalığın diğer özellikleri retinitis pigmentosa, sağırlık, kardiyomiyopati ve merkezi sinir sistemi bozukluklarıdır. Bu semptomlar genellikle hasta 20 yaşına gelmeden önce görülür. Bu durum için bilinen bir prenatal tanı yoktur.

Ayrıca bu hastalığın bilinen bir tedavisi yoktur. Tedavi palyatiftir, yani sadece hastalığı iyileştirmek yerine etkilerini azaltmak için çalışır. Öte yandan, etkilenen organların sayısına ve alınan tıbbi müdahaleye bağlı olmasına rağmen, ortalama yaşam süresi nispeten normaldir.

Referanslar

1. Ackrell, BA, Kearney, EB ve Singer, TP (1978). Memeli süksinat dehidrojenaz. Methods in Enzymology'de (Cilt 53, s. 466-483). Akademik Basın.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP ve Rustin, P. (2005). İnsanda süksinat dehidrojenaz eksikliği. Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP ve Maklashina, E. (2002). Escherichia coli'den süksinat dehidrojenaz ve fumarat redüktaz. Biochimica et Biophysica Açta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y. ve Davis, KA (1971). Süksinat dehidrojenaz. I. Saflaştırma, moleküler özellikler ve altyapı. Biyokimya, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS ve Rutberg, LARS (1981). Süksinat dehidrojenaz - karşılaştırmalı bir inceleme. Mikrobiyolojik incelemeler, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL ve Cox, MM (2008). Lehninger biyokimyanın ilkeleri. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR ve Schiffman, JD (2010). Süksinat dehidrojenaz - insan hastalığında toplanma, düzenleme ve rol. Mitokondri, 10 (4), 393-401.