Titin , çok çeşitli iskelet ve kalp kaslarının sarkomerlerinde en bol bulunan üçüncü proteini oluşturan bir çift dev polipeptit zincirini tanımlamak için kullanılan terimdir.
Titin, amino asit kalıntılarının sayısı ve dolayısıyla moleküler ağırlık bakımından bilinen en büyük proteinlerden biridir. Bu protein aynı zamanda connectin olarak da bilinir ve hem omurgalılarda hem de omurgasızlarda bulunur.
Titina yapısı (Kaynak: Jawahar Swaminathan ve MSD personeli, Wikimedia Commons aracılığıyla Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü)
Bu isimle (connectin) ilk kez 1977'de tanımlanmış ve 1979'da denatüre edici koşullar altında (sodyum dodesil sülfat ile) poliakrilamid jellerde bir elektroforez jelinin üst kısmında çift bant olarak tanımlanmıştır. 1989'da yeri immünoelektron mikroskobu ile belirlendi.
Başka bir büyük protein olan nebulin ile birlikte titin, sarkomerlerdeki kalın filamentler (miyozin) ve ince filamentler (aktin) ile bir arada bulunan kas hücresi hücre iskeletinin elastik ağının ana bileşenlerinden biridir; Öyle ki kas liflerinin üçüncü filament sistemi olarak bilinir.
Kalın ve ince filamentler, aktif kuvvetin oluşumundan sorumluyken, titin filamentler sarkomerlerin viskoelastisitesini belirler.
Bir sarkomer, miyofibrillerin (kas lifleri) tekrar eden birimidir. Yaklaşık 2 µm uzunluğundadır ve her bir miyofibrili tanımlanmış boyutta çizgili parçalara bölen "plaklar" veya Z çizgileri olarak adlandırılan çizgilerle sınırlandırılmıştır.
Titin molekülleri son derece uzun, esnek, ince ve uzayabilir ipliksi iplikler halinde bir araya gelir. Titin, iskelet kasının esnekliğinden sorumludur ve sarkomerlerin miyofibrillerde doğru bir şekilde toplanmasını belirleyen moleküler bir yapı iskelesi olarak işlev gördüğüne inanılmaktadır.
yapı
Omurgalılarda titin, yaklaşık 27.000 amino asit kalıntısına ve yaklaşık 3 MDa (3.000 kDa) moleküler ağırlığa sahiptir. Benzer kimyasal bileşimlere ve benzer antijenik özelliklere sahip, T1 ve T2 olarak bilinen iki polipeptit zincirinden oluşur.
Omurgasızların kaslarında 0.7 ile 1.2MDa arasında moleküler ağırlıkta "mini titinler" vardır. Bu protein grubu, Caenorhabditis elegans'tan "twitchin" proteinini ve Drosophila cinsinde bulunan "projeksiyon" proteinini içerir.
Omurgalı titini, esas olarak, ardışık olarak düzenlenmiş immünoglobulin ve fibronektin III benzeri (FNIII benzeri) alanlardan oluşan modüler bir proteindir. PEVK alanı olarak bilinen prolin, glutamik asit, valin ve lizin kalıntıları bakımından zengin bir elastik bölgeye ve karboksil terminal ucunda başka bir serin kinaz alanına sahiptir.
Alanların her biri yaklaşık 100 amino asit uzunluğundadır ve sınıf I titin (fibronektin benzeri alan III) ve sınıf II titin (immünoglobulin benzeri alan) olarak bilinir. Her iki alan da antiparalel P-tabakalarından oluşan 4 nm uzunluğunda "sandviç" yapılara katlanır.
Kardiyak connectin molekülü 132 immünoglobulin alan tekrar motifi ve 112 fibronektin benzeri alan III tekrar motifi içerir.
Bu proteinler için kodlama geni (TTN) intronların "şampiyonudur" çünkü içlerinde neredeyse 180 tane bulunur.
Alt birimlerin transkriptleri, özellikle farklı uzatılabilir özelliklere sahip izoformlara yol açan immünoglobulin (Ig) ve PEVK benzeri alanların kodlama bölgeleri farklı şekilde işlenir.
Özellikleri
Sarkomerlerdeki titinin işlevi, farklı yapılarla olan ilişkisine bağlıdır: C-terminal ucu M hattına sabitlenirken, her titinin N-terminal ucu Z hattına sabitlenmiştir.
Nebulin ve titin proteinleri, sırasıyla kalın ve ince filamentlerin uzunluğunu düzenleyen "moleküler yöneticiler" görevi görür. Titin, belirtildiği gibi, Z diskinden sarkomerin merkezinde M çizgisinin ötesine uzanır ve uzunluğunu düzenleyerek kas lifinin aşırı gerilmesini önler.
Titinin katlanmasının ve açılmasının kas kasılma sürecine yardımcı olduğu, yani sarkomerlerin kısalmasını veya uzatılmasını sağlayan mekanik işi ürettiği gösterilmiştir; kalın ve ince lifler ise hareketin moleküler motorlarıdır.
Titin, sarkomerin merkezindeki kalın liflerin bakımına katılır ve sarkomerlerin gerilmesi sırasında pasif gerilim oluşumundan lifleri sorumludur.
Diğer fonksiyonlar
Viskoelastik kuvvetin oluşumuna katılımına ek olarak, titinin başka işlevleri de vardır, bunlar arasında:
-Diğer sarkomerik ve sarkomerik olmayan proteinlerle ilişkisi yoluyla mekano-kimyasal sinyal olaylarına katılım
-Kasılma aparatının uzunluğa bağlı aktivasyonu
-Sarkomerlerin montajı
- Omurgalılarda hücre iskeletinin yapısına ve işlevine ve diğerleri arasında katkı.
Bazı çalışmalar, insan hücrelerinde ve Drosophila embriyolarında titinin bir kromozomal protein olarak başka bir işlevi olduğunu göstermiştir. Saflaştırılmış proteinin elastik özellikleri, hem canlı hücrelerden hem de in vitro olarak birleştirilen kromozomlardan alınan kromozomların elastik özelliklerine mükemmel bir şekilde karşılık gelir.
Bu proteinin kromozomların sıkıştırılmasındaki katılımı, onu kodlayan genin bölgeye yönelik mutagenez deneyleri sayesinde kanıtlanmıştır, bu da hem kas hem de kromozom kusurlarına neden olur.
Lange ve arkadaşları 2005 yılında, titin kinaz alanının, kalıtsal kas hastalıklarına neden olan bu alanın mutasyonunun gösterdiği bir gerçek olan kas genlerinin karmaşık ekspresyon sistemi ile ilgisi olduğunu gösterdi.
İlgili patolojiler
Bazı kalp hastalıkları, titinin esnekliğindeki değişikliklerle ilişkilidir. Bu tür değişiklikler, miyokardiyumun uzayabilirliğini ve pasif diyastolik sertliğini ve muhtemelen mekanik duyarlılığı büyük ölçüde etkiler.
TTN geni, insan hastalıklarında rol oynayan ana genlerden biri olarak tanımlanmıştır, bu nedenle kalp proteininin özellikleri ve işlevleri son yıllarda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.
Dilate kardiyomiyopati ve hipertrofik kardiyomiyopati, TTN geni de dahil olmak üzere birkaç genin mutasyonunun ürünüdür.
Referanslar
- Despopoulos, A. ve Silbernagl, S. (2003). Fizyolojinin Renk Atlası (5. baskı). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). Dilate Kardiyomiyopatiye Neden Olan Titin Kesintileri. New England Tıp Dergisi, 366 (7), 619-628.
- Keller, T. (1995). Titin ve nebulinin yapısı ve işlevi. Biyolojide Güncel Görüş, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). Titinin Kinaz Alanı, Kas Geni İfadesini ve Protein Devirini Kontrol Eder. Bilim, 1599-1603.
- Linke, WA ve Hamdani, N. (2014). Devasa İş: Titin Özellikleri ve İşlevi, Kalın ve İnce. Circulation Research, 114, 1052-1068.
- Machado, C. ve Andrew, DJ (2000). D-TITIN: Kromozomlarda ve Kaslarda Çift Rollü Dev Bir Protein. Hücre Biyolojisi Dergisi, 151 (3), 639-651.
- Maruyama, K. (1997). Kasın dev elastik proteini. FASEB Dergisi, 11, 341–345.
- Nelson, DL ve Cox, MM (2009). Biyokimyanın Lehninger İlkeleri. Omega Editions (5. baskı).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W. ve Fernández, J. (2016). Titin Protein Katlama ile Yapılan Çalışma Kas Kasılmasına Yardımcı Olur. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titin ve nebulin: kastaki protein yöneticileri mi? Biyokimyasal Bilimlerdeki Eğilimler, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L. ve Trinick, J. (2003). Titin: Özellikler ve Aile İlişkileri. Doğa İncelemeleri, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R. ve Palter, D. (1984). Titin, olağanüstü derecede uzun, esnek ve ince bir miyofibriler proteindir. Proc. Natl. Acad. Sci., 81,3685-3689.