SH2 ALANI: ÖZELLIKLERI, YAPISI VE IŞLEVLERI - BIYOLOJI - 2025

SH2 (SRC homoloji 2) hücre içindeki sinyal iletim sürecinde yer alan 100'den fazla farklı protein olarak değişim ve şimdiki zamanda yüksek oranda korunmuş bir protein alanı, onkoprotein en belirgin olmak üzere src, bir.

Alan işlevi, hedef proteinler üzerindeki fosforile tirozin dizilerine bağlanmaktır; Bu birleşim, genlerin ifadesini düzenleyen bir dizi sinyali tetikler. Bu alan aynı zamanda tirozin fosfataz enziminde de bulunmuştur.

SH2 alanları genellikle sinyal iletim yollarıyla ilişkilendirilmiş diğer alanlarla birlikte bulunur. En yaygın etkileşimlerden biri, prolin açısından zengin dizilerle etkileşimin düzenlenmesinde rol oynadığı görülen SH2 ve SH3 alanıyla bağlantıdır.

Proteinler, GAP proteini ve fosfoinositol 3-kinazların p85 alt biriminde olduğu gibi, tek bir SH2 alanı veya birden fazla içerebilir.

SH2 alanı, kanser, alerji, otoimmün hastalıklar, astım, AIDS, osteoporoz ve diğerleri gibi hastalıklarla mücadele etmek için ilaç endüstrisi tarafından geniş çapta incelenmiştir.

karakteristikleri

SH2 alanı, katalitik alanlara bağlı yaklaşık 100 amino asitten oluşur. En bariz örnek, bir fosfat grubunun ATP'den tirozin amino asit kalıntılarına transferini katalize etmekten sorumlu olan tirozin kinaz enzimleridir.

Ayrıca, crk, grb2 / sem5 ve nck gibi katalitik olmayan alanlarda SH2 alanları rapor edilmiştir.

SH2 alanları daha yüksek ökaryotlarda mevcuttur ve bunların mayada da görüldüğü ileri sürülmüştür. Bakterilerle ilgili olarak, Escherichia coli'de SH2 alanlarını anımsatan bir modül rapor edilmiştir.

Src proteini, mutasyona uğradığında muhtemelen kinaz aktivitesinin düzenlenmesinde ve ayrıca bu proteinlerin hücre içindeki diğer bileşenlerle etkileşimlerinin desteklenmesinde rol alan keşfedilen ilk tirozin kinazdır.

Scr proteinindeki alanların keşfedilmesinden sonra SH2 alanı, protein tirozin kinazlar ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere önemli sayıda oldukça çeşitli proteinde tanımlandı.

yapı

SH2 alanının yapısı, X-ışını kırınımı, kristalografi ve NMR (nükleer manyetik rezonans) gibi tekniklerin kullanılmasıyla ortaya çıkarılmış ve incelenen SH2 alanlarının ikincil yapısında ortak modeller bulunmuştur.

SH2 alanı beş yüksek oranda korunmuş motife sahiptir. Bir jenerik alan, iki a sarmal tarafından çevrelenen küçük bitişik antiparalel P tabakalarına sahip çekirdek y tabakalarından oluşur.

Yaprağın bir tarafındaki ve N-terminal aA bölgesindeki amino asit kalıntıları, peptidlerin bağlanmasının koordine edilmesinde rol oynar. Bununla birlikte, proteinlerin özelliklerinin geri kalanı, çalışılan alanlar arasında oldukça değişkendir.

Karbon terminal kısmında üçüncü pozisyonda bir izolösin kalıntısı bulunur ve SH2 alanının yüzeyinde hidrofobik bir cep oluşturur.

Önemli bir özellik, her biri belirli bir işleve sahip iki bölgenin varlığıdır. İlk a sarmal ile p yaprağı arasındaki alan, fosfotirozin tanıma bölgesidir.

Benzer şekilde, p tabakası ve terminal karbonun a sarmalı arasındaki bölge, fosfotirozinin terminal karbon kalıntıları ile etkileşimden sorumlu bir bölge oluşturur.

Özellikleri

SH2 alanının işlevi, tirozin amino asit kalıntılarındaki fosforilasyon durumunun tanınmasıdır. Bu fenomen, hücrenin dışında bulunan bir molekül zardaki bir reseptör tarafından tanındığında ve hücre içinde işlendiğinde sinyal iletiminde çok önemlidir.

Sinyal iletimi, hücrenin hücre dışı ortamındaki değişikliklere tepki verdiği son derece önemli bir düzenleyici olaydır. Bu süreç, belirli moleküler habercilerde bulunan dış sinyallerin zarı aracılığıyla iletilmesi sayesinde gerçekleşir.

Tirozin fosforilasyonu, protein-protein etkileşimlerinin ardışık aktivasyonuna yol açar, bu da gen ekspresyonunda bir değişikliğe veya hücresel yanıtta bir değişikliğe neden olur.

SH2 alanlarını içeren proteinler, hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi, homeostaz, bağışıklık tepkileri ve gelişme gibi temel hücresel süreçlerle ilgili düzenleyici yollarda yer alır.

Evrim

İlkel tek hücreli organizma Monosiga brevicollis'te SH2 alanının varlığı bildirilmiştir. Bu alanın, tirozin fosforilasyonunun başlamasıyla birlikte değişmeyen bir sinyal birimi olarak geliştiği düşünülmektedir.

Alanın atalarından kalma düzenlemesinin kinazları alt tabakalarına yönlendirmeye hizmet ettiği tahmin edilmektedir. Böylelikle organizmalardaki karmaşıklığın artmasıyla, SH2 alanları evrim sürecinde kinazların katalitik alanının allosterik düzenlenmesi gibi yeni işlevler edindi.

Klinik çıkarımlar

X'e bağlı lenfoproliferatif

Bazı mutasyona uğramış SH2 alanlarının hastalığa neden olduğu tespit edilmiştir. SAP'deki SH2 alanındaki mutasyonlar, X'e bağlı lenfoproliferatif hastalığa neden olur, bu da belirli virüslere duyarlılıkta yüksek bir artışa ve dolayısıyla B hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonuna neden olur.

Çoğalma, SH2 alanlarının mutasyonunun B ve T hücreleri arasındaki sinyal yollarında başarısızlıklara neden olması, viral enfeksiyonlara ve kontrolsüz B hücresi büyümesine yol açması nedeniyle oluşur Bu hastalık, yüksek bir ölüm oranına sahiptir.

X'e bağlı agamaglobulinemi

Benzer şekilde, Bruton protein kinazının SH2 alanındaki strut mutasyonları, agammaglobulinemi adı verilen bir durumdan sorumludur.

Bu durum X kromozomu ile bağlantılıdır, B hücrelerinin olmaması ve immünoglobulin konsantrasyonlarında dramatik bir düşüş ile karakterize edilir.

Noonan sendromu

Son olarak, protein tirozin fosfataz 2'deki SH2 alanının N-terminal bölgesindeki mutasyonlar, Noonan sendromunun nedenidir.

Bu patoloji temel olarak kalp hastalığı, daha yavaş büyüme hızına bağlı kısa boy ve yüz ve iskelet anormallikleri ile karakterizedir. Ek olarak, durum, incelenen vakaların dörtte birinde zihinsel ve psikomotor geriliği gösterebilir.

Referanslar

1. Berg, JM, Stryer, L. ve Tymoczko, JL (2007). Biyokimya. Tersine döndüm.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S. ve Knapp, S. (2009). SH2 alanları: reseptör olmayan tirozin kinaz aktivitesinin modülatörleri. Yapısal Biyolojide Güncel Görüş, 19 (6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Alanları: Yapısı, Mekanizmaları ve Uygulamaları. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src homolojisi - 2 alan: Yapı, mekanizmalar ve ilaç keşfi. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 sinyal proteinleri. Genetik ve gelişimde güncel görüş, 4 (1), 25–30.