HEPARAN SÜLFAT: FONKSIYONLAR, SENTEZ, HASTALIKLARLA ILIŞKI - BIYOLOJI - 2025

Heparan sülfat , bir hücre dışı matris proteoglikandır. Ek olarak, kutanöz fibroblastlar ve aort duvarı dahil olmak üzere çeşitli hücrelerin hücre yüzeyinde bulunur. Heparan sülfat, serbest formda veya çeşitli heparan sülfat proteoglikanlar (HSPG) oluşturarak bulunabilir.

HSPG'ler arasında hücre zarlarının (sindekanlar) parçası olanlar, hücre zarına tutturulmuş olanlar (glipikanlar) ve hücre dışı matrisi oluşturanlar (perlecan, agrin ve kolajen XVIII) bulunmaktadır.

Heparan sülfatın kimyasal yapısı: Kaynak: Roland Mattern

Heparan sülfat, heparin gibi glikozaminoglikan ailesinin bir parçasıdır. Aslında yapısal olarak çok benzerler, ancak küçük farklılıklar farklı işlevlere sahip olmalarını sağlıyor.

Tekrar tekrar ve dönüşümlü olarak N-asetilglukozamin alt birimleri ile bol miktarda D-glukuronik asit birimlerinden oluşur. Ayrıca sülfatlanabilen veya asetillenebilen D-glukozamin kalıntıları içerir.

Heparan sülfat, belirli proteinlere çok spesifik olarak bağlanabilir, bunlara İngilizce kısaltması için HSBP (Heparan Sülfat Bağlayıcı Proteinler) denir.

HSBP'ler, her biri farklı fizyolojik süreçlerle ilişkili olan heterojen bir proteinler kümesidir, örneğin: bağışıklık sistemi, hücre dışı matrisin yapısal proteinleri, hücre birleşmesi, morfojenez, lipid metabolizması veya hücre onarımı vb.

Bu anlamda heparan sülfata bağlanan yapılardan bazılarından bahsedilebilir: sitokinler, kemokinler, pıhtılaşma faktörleri, büyüme faktörleri, tamamlayıcı proteinler, kolajen lifleri, vitronektin, fibronektin, transmembran reseptörler (TLR4) veya proteinler diğerleri arasında hücre yapışması.

Özellikleri

Hücre dışı matristeki heparan sülfat, matrisin proteinleri ve büyüme faktörleri gibi çeşitli moleküller ile etkileşime girebilir.

Heparan sülfatın, şartlara ve ihtiyaçlara bağlı olarak 1) serbest form 2) olarak hareket ettiği veya hücre dışı matriks veya hücre zarlarının yüzeyindeki HSBP'lere eklendiği söylenir.

Serbest hareket ettiğinde, çözünür bir form alarak parçalara ayrılır. Heparan sülfat, enflamasyonda veya doku hasarı süreçlerinde faydalıdır, böylece fizyolojik koşullar altında doku onarımına katkıda bulunur.

Dendritik hücre seviyesinde, TLR4 reseptörlerini bağlayabilir ve aktive edebilir. Bu, dendritik hücrenin bir antijen sunan hücre olarak olgunlaşmasını ve işlevlerini yerine getirmesini tetikler.

Kardiyak fibroblastlar da bu reseptörlere sahiptir ve bu seviyede aktivasyonları interlökin -1ß (IL1-ß) artışını ve ICAM-1 ve VCAM-1 reseptörlerinin ekspresyonunu destekler. Bu, kalp dokusunun onarımına aktif olarak katıldığını gösterir.

Heparan sülfat ise vasküler endotelin bütünlüğünü korur. Bu seviyedeki en belirgin eylemler arasında şunlar yer alır: endoteldeki lipid miktarını düzenler, büyüme faktörlerini depolar ve enzim süperoksit dismutazın endotel üzerinde bağlanmasına katılır (antioksidan etki).

Tüm bu fonksiyonlar, ekstravasküler alana protein ekstravazasyonunu engeller.

sentez

Heparan sülfat, çoğu hücre, özellikle fibroblastlar tarafından sentezlenir.

Bununla birlikte, vasküler duvarın endotelyal hücrelerinin pıhtılaşma ve trombotik süreçlerin düzenlenmesinde temel bir rol oynadığına inanılmaktadır.

Eylemlerinin çoğunun trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve plazminojenin aktivasyonu ile pıhtının aktivasyonu ve çözünmesi ile ilgili olduğu görülmüştür.

Bu nedenle, bu hücrelerin en az 5 tip heparan sülfat sentezlediğine ve bazılarının belirli pıhtılaşma faktörlerine bağlandığına inanılmaktadır. Heparan sülfat sentezinde rol oynayan enzimler arasında glikosiltransferazlar, sülfotransferazlar ve epimeraz bulunur.

Heparan sülfat ve kanser

Hem heparan sülfat hem de heparan sülfat proteoglikanlar (HSPG), bazı onkojenik patolojileri teşvik eden çeşitli mekanizmalarda rol oynar.

Ek olarak, diğerleri arasında göğüs, pankreas veya kolon kanseri hücrelerinde HSPG'nin aşırı ekspresyonu olduğu görülmüştür.

İlgili faktörler arasında heparan sülfat ve HSGP'nin biyosentezindeki bozukluklar, her iki molekülün yapısal değişiklikleri, apoptozun düzenlenmesine müdahale, bağışıklık sisteminin kaçışının uyarılması, heparanaz sentezinin artması sayılabilir.

Biyosentez bozuklukları ve yapısal değişiklikler

Heparan sülfat biyosentezindeki bir bozukluğun veya HSPG'lerdeki yapısal değişikliklerin, belirli tipteki neoplazmların ve katı tümörlerin gelişimini ve ilerlemesini etkileyebileceğine inanılmaktadır.

Onkojenik indüksiyon mekanizmalarından biri, fibroblast büyüme faktörü reseptörlerinin modifiye HSPG tarafından aşırı uyarılmasıdır; böylece kanser hücrelerinin mitotik kapasitesini ve DNA sentezini arttırır (tümör anjiyogenezi).

Aynı şekilde, benzer sonuçlarla trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörlerinin uyarılmasına etki eder.

Apoptozun düzenlenmesi

Heparan sülfat ve HSPG'lerin, hücre apoptozunun yanı sıra hücre yaşlanmasının (yaşlanma) düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığı da bulunmuştur.

Bağışıklık sisteminden kaçınma

İlgili diğer bir mekanizma, bağışıklık sisteminin kaçması nedeniyle tümörün ilerlemesini destekleyen hücresel tepkiyi bastırma yeteneğidir.

Dahası, heparan sülfat proteoglikanlar, kanser varlığının biyobelirteçleri olarak hizmet edebilir ve daha sonra spesifik antikorlar veya diğer ilaçlarla immünoterapi için bir hedef olarak kullanılabilir.

Doğal sitotoksik reseptör (NCR) tarafından ligandın tanınması yoluyla, HSGP'lere bağlandıklarında NK hücrelerinin kanser hücrelerine karşı aktive edildiği bilindiğinden, doğuştan gelen bağışıklığı da etkilerler.

Bununla birlikte, kanser hücreleri, heparanaz enzimlerinde bir artışı teşvik ederek NK öldürücü hücre reseptörlerinin HSGP (NCR-HSPG) ile etkileşiminin azalmasına neden olur.

Artan hücre farklılaşması

Son olarak, heparan sülfat ve modifiye HSPG yapıları, hücresel farklılaşma durumuyla ilgilidir. Modifiye edilmiş heparan sülfat moleküllerini aşırı eksprese eden hücrelerin, farklılaşma kabiliyetini azalttığı ve proliferasyon kabiliyetini arttırdığı bilinmektedir.

Heparan sülfatın bozunması

Heparanazlar, metaloproteinazlar gibi belirli enzimlerin artan sentezinin yanı sıra reaktif oksijen türlerinin ve lökositlerin etkisi, hem heparan sülfatı hem de HSPG'yi bozarak etki eder.

Artan heparanalar endotelin bütünlüğünü bozar ve kanser metastazı olasılığını artırır.

Virüs reseptörü

Heparan sülfat peptidoglikanın, HPV virüsünün hücre yüzeyine bağlanmasında rol oynayabileceğine inanılmaktadır. Ancak, bu konuda hala birçok tartışma var.

Herpes virüsü durumunda, resim çok daha nettir. Herpesvirüs, hücre yüzeyindeki heparan sülfat kalıntılarına bağlanan VP7 ve VP8 adı verilen yüzey proteinlerine sahiptir. Daha sonra füzyon gerçekleşir.

Öte yandan, dang enfeksiyonunda virüsün hücreye bağlanması, virüsü çeken heparan sülfatın sahip olduğu negatif suçlamalar tarafından desteklenmektedir.

Bu, virüsün hücre yüzeyine yaklaşmasını kolaylaştıran, daha sonra virüsün hücreye girmesine (endositoz) izin veren bir reseptöre bağlanması için bir koreseptör olarak kullanılır.

Benzer bir mekanizma, solunum sinsitiyal virüsü durumunda ortaya çıkar, çünkü virüsün yüzey G proteini heparan sülfata bağlanır ve ardından kemokin reseptörüne (CX3CR1) bağlanır. Virüs, konakçı hücreye girmeyi bu şekilde başarır.

Heparan sülfat ve Alzheimer ve Parkinson hastalığı ile ilişkisi

Bu hastalıkların çalışmasında araştırmacılar, heparan sülfat peptidoglikanlara bağlandıklarında, Tau proteininin fibrillerinde hücre içi bir bozulma veya değişiklik olduğunu bulmuşlardır.

Mekanizma, prionlar tarafından üretilen bozunmaya benzer görünmektedir. Bu, diğerleri arasında Alzheimer, Pick hastalığı, Parkinson veya Huntington hastalığı gibi tauopatiler ve sinükleopatiler olarak adlandırılan nörodejeneratif bozukluklara neden olur.

Referanslar

1. Heparan sülfat. Vikipedi, bedava ansiklopedi. 8 Nisan 2019, 14:35 UTC. 5 Ağu 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate and Heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression. Ön Endocrinol (Lozan). 2018; 9: 483. Erişim: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sülfatlar: yapısal çalışmalar ve kimyasal modifikasyonlar. 1992. Buenos Aires Üniversitesi Kimya Bilimleri Doktoru derecesini almak için sunulan tez. Mevcut: dijital kitaplık.
4. Garcia F. İmmünobiyolojinin Temelleri. 1997. Birinci baskı. Meksika Ulusal Özerk Üniversitesi. Books.google.co.ve adresinde mevcuttur
5. "Tauopati." Vikipedi, bedava ansiklopedi. 7 Kasım 2018, 09:37 UTC. 9 Ağu 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dang virüsü: yapı ve viral döngü. Infect. 2011; 15 (1): 33-43. Mevcut: scielo.org
7. Garcia A, Tirado R, Ambrosio J. İnsan solunum sinsityal virüsünün patogenezi, çocukluk çağı astımı gelişimi için bir risk faktörü midir? UNAM Tıp Fakültesi Dergisi. 2018; 61 (3): 17-30. Medigraphic.com'da mevcuttur