İNKRETINLER: TÜRLERI VE YAPILARI, IŞLEVLERI, ETKI MEKANIZMASI - BIYOLOJI - 2025

İnkretinler insülin fizyolojik konsantrasyonlarının salgılanmasını uyaran mide-bağırsak hormonlardır. Terim şu anda farklı teknik isimleri olan iki farklı bağırsak hormonunu belirtmek için kullanılmaktadır: GIP veya "glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit" ve GLP-1 veya "glukagon benzeri peptit 1".

"Incretin", 1932'de Belçikalı fizyolog Jean La Barre tarafından icat edilen ve sekretinin endokrin pankreas sekresyonu üzerindeki etkilerini tamamlayan bağırsak hormonal faktörlerini tanımlayan bir kelime ve kavramdır.

Bazı inkretinlerin ve inhibitörlerinin etki mekanizmasının şeması (Kaynak: Clinical Cases, Ilmari Karonen, Wikimedia Commons)

Başka bir deyişle, La Barre, fizyolojik koşullar altında insülin, glukagon, pankreas polipeptidi (PP) ve somatostatin gibi pankreas hormonlarının salgılanmasını uyarabilen veya buna katkıda bulunabilen herhangi bir bağırsak hormonunu belirtmek için inkretin terimini kullandı. pankreas.

Bununla birlikte, şu anda "inkretin" terimi, sadece glukoza bağımlı pankreas ensülin sentezini uyarabilen hormonları, özellikle GIP ve GLP-1 olarak bilinen iki peptidi belirtmek için kullanılmaktadır. Bununla birlikte, yeni teknolojinin ortaya çıkışı ve daha derinlemesine endokrinolojik çalışmalar, benzer aktivitelere sahip diğer birçok peptidi ortaya çıkarabilir.

İnkretin türleri ve yapıları

Geleneksel olarak, insanlarda sadece iki inkretin tanımlanmıştır: glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1); iki hormon, insülin salgılanmasını uyarmada aditif olarak çalışır.

Bunlardan ilk izole edilecek olan glukoza bağımlı insülinotropik polipeptittir (GIP, Glukoza bağımlı İnsülinotropik Polipeptit). Yaklaşık 42 amino asitlik bir peptid hormonudur ve glukagon-sekretin peptid ailesine aittir.

Artan GIP'nin yapısı (Kaynak: Kullanıcı: Ayacop, Wikimedia Commons aracılığıyla)

Keşfedilen ikinci inkretin, "proglukagon" hormonunu kodlayan genin bir yan ürünü olan glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1, English Glucagon-Like Peptide-1) idi; daha kesin olmak gerekirse, proteinin C-terminal ucunun bir kısmı.

Özellikleri

Başlangıçta inkretinler, insülin ve glukagon gibi pankreas hormonlarının salgılanmasının uyarılması yoluyla plazma glikoz seviyelerini düşürme kabiliyetine sahip bağırsak kanalından türetilen faktörler olarak tanımlandı.

Bu konsept, bağırsak ve endokrin pankreas arasındaki kalıcı iletişimin doğrulandığı radyoimmünoanalizlerin gelişiyle sürdürüldü.

Oral glikoz uygulamasının, özellikle intravenöz olarak uygulanan glikoz ile elde edilen sonuçlara kıyasla, plazma insülin seviyelerinde önemli artışlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Pankreas hormonu İnsülinin salgılanması ve etkisi için uyaranlar (Kaynak: Daniel Walsh ve Alan Sved, Wikimedia Commons aracılığıyla)

İnkretinlerin, oral glikoz uygulamasından sonra plazma insülininin yaklaşık% 70'inin salgılanmasından sorumlu olduğu düşünülmektedir, çünkü bunlar, besin alımına yanıt olarak salgılanan ve glikoz-insülin salgılanmasını artıran hormonlardır. bağımlı.

Tip 2 diabetes mellitus veya oral glukoz intoleransı gibi hastalıkları olan hastalara inkretinlerin oral veya intravenöz uygulanmasına ilişkin olarak şu anda birçok çaba sarf edilmektedir. Bunun nedeni, çalışmaların başlangıçta da olsa, bu maddelerin gıda alımından sonra glisemik seviyelerde hızlı düşüşü kolaylaştırdığını göstermesidir.

Hareket mekanizması

GIP: Glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit

Bu inkretin, yağ veya glikoz alımına yanıt olarak ince bağırsağın K hücreleri tarafından (özellikle duodenum ve jejunumda) üretilir ve glikoz tarafından uyarılan insülin salgılanmasını arttırmaktan sorumludur.

Bu hormonal faktörü kodlayan genin ekspresyonu insanlarda ve kemirgenlerde hem midede hem de bağırsakta gösterilmiştir. Bu hormonla yapılan çalışmalar, bunun, 42 kalıntılık bir aktif peptit verecek şekilde yarılmış N ve C uçlarında iki sinyal peptidine sahip olan 153 amino asitlik bir "proGIP" öncüsünden türetildiğini göstermektedir.

GIP'nin yarı ömrü sentezlendikten ve enzimatik olarak işlendikten sonra 7 dakikadan azdır. Bu peptit, pankreas hücrelerinin plazma zarında, midede, ince bağırsakta, adipoz dokusunda, adrenal kortekste, hipofiz bezinde bulunan özel bir reseptör olan GIPR tarafından tanınır. kalp, akciğerler ve diğer önemli organlar.

GIP, pankreasın beta hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlandığında, cAMP üretiminde bir artışı, ayrıca ATP'ye bağlı potasyum kanallarının inhibisyonunu, hücre içi kalsiyumdaki artışı ve son olarak da ekzositozu tetikler. insülin depolama granülleri.

Ek olarak, bu peptid, gen transkripsiyonunu ve insülin biyosentezini ve ayrıca pankreas beta hücrelerinin diğer bileşenlerini "sayım" glikozuna uyarabilir. GIP esas olarak bir inkretin hormonu olarak çalışsa da, diğerlerinin yanı sıra merkezi sinir sistemi, kemikler gibi diğer dokularda da başka işlevleri yerine getirir.

GLP-1: Glukagon benzeri peptid 1

Bu peptit, "proglukagon" u kodlayan genden üretilir, bu nedenle glukagon sekansı ile% 50'ye yakın özdeşliği paylaşan bir peptittir ve bu nedenle "glukagon benzeri" bir peptit olarak adlandırılır.

Translasyon sonrası bir proteolitik ürün olan GLP-1, dokuya özgüdür ve gıda alımına yanıt olarak bağırsağın L hücreleri tarafından üretilir. GIP gibi, bu inkretin, glikozla uyarılan insülin sekresyonunu artırma yeteneğine sahiptir.

Gen ifadesi ve işleme

Bu peptid, pankreasın alfa hücrelerinde, bağırsağın L hücrelerinde (distal ileumda) ve beyin sapı ve hipotalamusun nöronlarında ifade edilen proglukagon geninin eksonlarından birinde kodlanır.

Pankreasta, bu genin ekspresyonu, açlık ve hipoglisemi (kandaki düşük glikoz konsantrasyonları) ile uyarılır ve insülin tarafından inhibe edilir. Bağırsak hücrelerinde, proglukagon için genin ekspresyonu, cAMP seviyelerinde bir artış ve gıda alımı ile aktive edilir.

Bu genin ekspresyonundan ortaya çıkan ürün, enteroendokrin L hücrelerinde (ince bağırsakta) translasyon sonrası işlenir, bu da sadece glukagon benzeri peptit 1'in salınmasına değil, aynı zamanda glicentin, oksiintomodulin gibi biraz bilinmeyen faktörlere de neden olur. , glukagon benzeri peptit 2, vb.

Üretim ve eylem

Özellikle yağlar ve karbonhidratlar açısından zengin gıdaların yenmesi, GLP-1 peptidinin bağırsak enteroendokrin L hücrelerinden salgılanmasını uyarır (sinir uyarımı veya başka birçok faktörün aracılık etmesi de meydana gelebilir).

Bir inkretin hormonu olarak etkisine ek olarak GLP-1 peptidinin bazı işlevleri (Kaynak: BQUB13-Cbadia, Wikimedia Commons)

İnsanlarda ve kemirgenlerde, bu peptid kan dolaşımına iki aşamada salınır: yutulmadan 10-15 dakika sonra ve bundan 30-60 dakika sonra. Bu hormonun kandaki aktif ömrü, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından hızla proteolitik olarak etkisiz hale getirildiği için 2 dakikadan azdır.

GLP-1, glikoza bağlı insülin salgılanmasını uyardığı, pankreasın bazı endokrin hücreleri de dahil olmak üzere, vücuttaki çeşitli hücreler üzerindeki spesifik bir membran reseptörüne (GLP-1R) bağlanır.

Nasıl?

GLP-1'in pankreasın beta hücreleri üzerindeki reseptörüne bağlanması, bu hücrelerde adenilat siklazın aracılık ettiği cAMP üretimini aktive eder. Hücre zarını depolarize eden ATP'ye bağlı potasyum kanallarının doğrudan inhibisyonu vardır.

Daha sonra, voltaja bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla GLP-1'e bağlı hücre dışı kalsiyum akışının, seçici olmayan katyon kanallarının aktivasyonunun ve kalsiyum rezervlerinin mobilizasyonunun bir sonucu olarak hücre içi kalsiyum seviyeleri artar. hücre içi.

Aynı zamanda depolarizasyonu destekleyen ATP'nin mitokondriyal sentezini arttırır. Daha sonra voltaj kapılı potasyum kanalları kapatılarak beta hücrelerinin repolarizasyonu engellenir ve son olarak insülin depolama granüllerinin ekzositozu meydana gelir.

Gastrointestinal sistemde, GLP-1'in reseptörlerine bağlanması, mide asidi salgılanması ve mide boşalması üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir, bu da gıda alımıyla ilişkili kan glukoz seviyelerindeki artışı zayıflatır.

Referanslar

1. Baggio, LL ve Drucker, DJ (2007). İnkretin biyolojisi: GLP-1 ve GIP. Gastroenteroloji, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF ve Ahrén, B. (2011). Sağlıkta ve hastalıkta inkretinlerin fizyolojisi. Diyabetik çalışmaların gözden geçirilmesi: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Yapı Aktivitesine ve Metabolizmaya Dayalı Arttırıcı Tedavileri Farklılaştırma: Liraglutide Odaklanın. Farmakoterapi: İnsan Farmakolojisi ve İlaç Tedavisi Dergisi, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W. ve Egan, JM (2008). İnkretinlerin glikoz homeostazı ve diyabet tedavisinde rolü. Farmakolojik İncelemeler, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA ve Meier, JJ (2018). Artan hormonlar: sağlık ve hastalıktaki rolleri. Diyabet, Obezite ve Metabolizma, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). İnkretin kavramının kökeni ve anlayışı. Endokrinolojide sınırlar, 9.
7. Vilsbøll, T. ve Holst, JJ (2004). İnkretinler, insülin sekresyonu ve tip 2 diabetes mellitus. Diyabetoloji, 47 (3), 357-366