INFLAMASOME: AKTIVASYON VE FONKSIYONLAR - BIYOLOJI - 2025

İnflammasome , fonksiyonu doğuştan gelen bağışıklık sistemi için reseptörlerin ve sensörler olarak hareket etmektir hücre sitozolüne, bulunan birçok protein alanları oluşan bir komplekstir. Bu platform, kaspaz-1'in aktivasyonunun aracılık ettiği inflamatuar bir yanıtı tetikleyen patojenik mikroorganizmaların girişine karşı bir savunma bariyeridir.

Farelerde yapılan birkaç çalışma, halk sağlığı için ciddi hastalıkların ortaya çıkmasında inflammasomun rolünü göstermektedir. Bu nedenle iltihaplı hastalıkları iyileştirmek için iltihaplanmayı etkileyen ilaçların geliştirilmesi üzerinde çalışılmıştır.

Inflamasome'un Yapısı. Haitao Guo, Wikimedia Commons'tan.

Enflammasomlar, multipl skleroz, Alzheimer ve Parkinson gibi enflamatuar, otoimmün ve nörodejeneratif hastalıkları indükler. Ateroskleroz, tip 2 diyabet ve obezite gibi metabolik bozuklukların yanı sıra.

Keşfi Dr. Tschopp yönetimindeki bir grup araştırmacı tarafından yapılmıştır (Martinon 2002). Bu yapının oluşumu, amacı patojenik mikroorganizmaları ortadan kaldırmak veya hücresel enflamatuar süreçlerin bir sensörü ve aktivatörü olarak işlev gören immün tepkisinin indüksiyonundan kaynaklanmaktadır.

Bu platformun montajı, procaspase-1 veya procaspase-11'in uyarımını üretir ve bu daha sonra kaspaz-1 ve kaspaz-11 oluşumuna neden olur. Bu olaylar, proIL-1β ve proIL-18'den gelen interlökin-1 beta (IL-1β) ve interlökin-18 (IL-18) adı verilen interlökin-1 proinflamatuar sitokinlerin üretimine yol açar.

Enflammasomlar, çeşitli PAMP'ler (patojenle ilişkili moleküler modeller) ve DAMP'ler (hasarla ilişkili moleküler modeller) tarafından aktive edilen önemli yapılardır. Pro-inflamatuar sitokinler interlökin-1 beta (IL-1β) ve interlökin-18'in (IL-18) bölünmesini ve salınmasını indüklerler. Bir nükleotid bağlayıcı alan reseptörü (NLR) veya AIM2, ASC ve kaspaz-1 tarafından oluşturulurlar.

Enflamasomun aktivasyonu

Enflammasomlar hücre sitozolünde ortaya çıkan askerlerdir. Bu tür yanıt, PAMP'ler ve DAMP'ler gibi şüpheli ajanların varlığından kaynaklanmaktadır (Lamkanfi ve diğerleri, 2014). Sitoplazmik nükleotid bağlama alanı (NLR) ailesi reseptörlerinin aktivasyonu kompleksi oluşturur.

Bazı örnekler, NLRP1, NLRP3 ve NLRC4'ün yanı sıra melanom 2'de (AIM2) sözde yok denen reseptörler gibi diğer reseptörlerdir. Bu grup içinde, daha büyük ölçüde değerlendirilen enflammasom, enfeksiyöz ve enflamatuar süreçlerdeki büyük patofizyolojik önemi nedeniyle NLRP3'tür. Adaptör protein ASC ve efektör protein kaspaz-1 de katılır.

NLRP3'ün Doğuşu

NLRP3 iltihabı, bakteriyel, fungal, protozoal veya viral bileşenler olabilen bir grup sinyale yanıt olarak ortaya çıkar. Diğer faktörlerin yanı sıra adenozin trifosfat (ATP), silika, ürik asit, bazı gözenek oluşturan toksinler gibi diğer faktörlerin yanı sıra (Halle 2008). NLRP3'ün yapısı Şekil 1'de gösterilmektedir.

NLRP3 enflamasyonu, bu yapının çalışmaya başlaması için sinyal veren havai fişeklere benzeyen çeşitli sinyallerle etkinleştirilir. Örnekler, potasyumun hücreden çıkışı, mitokondrinin oksijene reaktif bileşenlerinin üretimi (ROS), kardiyolipin salınımı, mitokondriyal DNA veya katepsindir.

Patojenik (PAMP) veya tehlike oluşturan (DAMP) mikroorganizmalarla ve proinflamatuar sitokinlerle (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 gibi) ilgili moleküler sinyaller NF-kB'yi uyandırır. Bu, NLRP3 inflammasomunun aktivasyonu için sinyaldir. Diğerlerinin yanı sıra NLRP3, pro-IL1 IL ve pro-IL-18 ve IL-6, IL-8 ve TNF-a gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini indükler.

Sonraki bir sinyal, NLRP3 inflammasomuna, NLRP3 / ASC / Pro-kaspaz-1 kompleksi daha sonra ortaya çıkacak ve kaspaz-1'i aktive edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirecek şekilde birleşmesini söyler. Sonraki adım, pro-IL-1 p ve pro-IL-18'in olgunlaşmasını ve IL-1 p ve IL-18'in aktif formlarında ortaya çıkmasını sağlar.

IL-1β ve IL-18, iltihaplanma sürecini destekleyen sitokinlerdir. Ayrıca bu olaylarla bağlantılı olarak apoptoz ve piroptoz ortaya çıkabilir.

NLRP3 aktivasyon modelleri. Wikimedia Commons'tan Rjoo317 tarafından.

Enflamasomun işlevleri

NLRP3 inflammozomu makrofajlarda, monositlerde, dendritik hücrelerde ve nötrofillerde bulunur. Enflamatuar süreci aktive ederek bulaşıcı ajanlara saldırdığında bir melek olabilir. Ya da tam tersine, çeşitli hastalıkların ilerlemesine neden olabilecek bir iblis. Bu, düzenlenmesi etkilendiğinde düzensiz ve kontrolsüz bir aktivasyondan kaynaklanır.

Enflammasom, bazı hastalıkların fizyolojisi ve patolojisi olaylarında ana aktördür. İltihaplanma ile ilişkili rahatsızlıklara karıştığı gözlemlenmiştir. Örneğin, tip 2 diyabet ve ateroskleroz (Duewell ve diğerleri, 2010).

Bazı çalışmalar, otoinflamatuar sendromların, görünüşte IL-1β üretimi ile ilişkili çok derin ve düzensiz kronik inflamasyona neden olan NLPR3'ün düzenlenmesindeki problemlerden kaynaklandığını göstermektedir. Bu sitokinin antagonistlerinin kullanılmasıyla hastalık, etkilenen bireyler üzerindeki zararlı etkilerini azaltır (Meinzer ve diğerleri, 2011).

Hastalıkların gelişiminde inflammasomların rolü

Bazı araştırmalar, inflammasomların, karaciğer hastalığı sırasında meydana gelen hasarda önemli olduğunu göstermiştir. Imaeda vd. (2009), NLRP3 inflammasomunun asetaminofen hepatotoksisitesinde rol oynadığını öne sürmektedir. Bu çalışmalar, asetaminofen ile tedavi edilen ve NLRP3 eksikliğinin daha düşük ölüm oranına sahip olduğunu gözlemlemektedir.

NLRP3 inflammasom, bağırsak mikrobiyotasına karşı bağışıklık tepkisini modüle ederek bağırsak homeostazının bir düzenleyicisi olarak işlev görür. NLRP3 eksikliği olan farelerde, mikrobiyotanın miktarı ve türü değişir (Dupaul-Chicoine ve diğerleri, 2010).

Sonuç olarak, inflammasom iyi tarafta enfeksiyonlara saldıran moleküler bir platform olarak hareket edebilir ve karanlık tarafta Parkinson, Alzheimer, tip 2 diabetes mellitus veya aterosklerozun bir aktivatörü olarak hareket edebilir.

Referanslar

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. ve Flavell, R. (2012). Sağlıkta ve hastalıkta iltihaplar. Nature 481,278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Enflamazom: inflamatuar kaspazların aktivasyonunu ve proIL-beta'nın işlenmesini tetikleyen moleküler bir platform. Mol Celi, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Enflammasomlar: etki mekanizması, hastalıktaki rolü ve terapötikler. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. ve Dixit, VM (2014). Enflamasomların mekanizmaları ve işlevleri. Celi, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3 inflammasomu, amiloid-betaya doğal immün yanıtta rol oynar. Nat Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, ve diğerleri. (2010). NLRP3 inflammasomları aterojenez için gereklidir ve kolesterol kristalleri tarafından aktive edilir. Doğa, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Ailevi Akdeniz ateşinde ilaçları hedefleyen interlökin-1: bir vaka serisi ve literatürün gözden geçirilmesi. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, ve diğerleri. (2010). İnflamatuar kaspazlar tarafından bağırsak homeostazı, kolit ve kolit ile ilişkili kolorektal kanserin kontrolü. Dokunulmazlık, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012