p53 , hiperproliferatif sinyallere, DNA hasarına, hipoksiye, telomer kısalmasına ve diğerlerine yanıt olarak hücresel stresin bir sensörü olarak hareket eden bir apoptoz teşvik edici proteindir.
Geni başlangıçta farklı kanser türleriyle ilişkili bir onkojen olarak tanımlandı. Artık tümör baskılama yeteneğine sahip olduğu biliniyor, ancak kanser hücreleri de dahil olmak üzere hücrelerin hayatta kalması için de gerekli olduğu biliniyor.
P53 proteininin yapısı (Kaynak: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Hücre döngüsünü durdurma, hücrenin patolojik hasara uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına izin verme yeteneğine sahiptir veya geri döndürülemez hasar durumunda hücre bölünmesini durduran apoptoz veya "yaşlanma" ile hücre intiharını tetikleyebilir.
P53 proteini, standart koşullar altında homeostazı koruyarak çeşitli hücresel süreçleri pozitif veya negatif bir şekilde düzenleyebilir.
Bir transkripsiyon faktörü olarak kataloglanan p53, hücre döngüsüne girişi düzenlemekten sorumlu olan sikline bağlı kinaz p21'i kodlayan genin transkripsiyonunu düzenleyerek hareket eder.
Normal koşullar altında, hücreler düşük bir p53 seviyesine sahiptir, çünkü bu, aktive edilmeden önce, ubikitin ligaz gibi davranan MDM2 proteini ile etkileşime girerek proteazomlarda bozunmaya işaret eder.
Genel olarak, DNA hasarının neden olduğu stres, MDM2 proteininin bağlanmasını azaltan p53'ün artan fosforilasyonuna yol açar. Bu, bir transkripsiyonel faktör olarak hareket etmesine izin veren p53 konsantrasyonunda bir artışa yol açar.
P53, genlerin transkripsiyonunu inhibe eden veya destekleyen bir transkripsiyonel faktör olarak işlevini yerine getirmek için DNA'ya bağlanır. Proteinin bağlandığı tüm DNA siteleri, konsensüs dizilerinin 5 'bölgesinde bulunur.
yapı
P53 proteininin yapısı 3 bölgeye ayrılabilir:
(1) Transkripsiyonel aktivasyon bölgesine sahip bir amino terminali; Protein regülasyonu için bilinen 6 fosforilasyon bölgesinden 4'ü burada bulunur.
(2) Onkojenik mutasyonların çoğunun bulunduğu yüksek oranda korunmuş dizilerin bloklarını içeren bir merkezi bölge.
Bu bölge, p53'ün DNA sekanslarına spesifik bağlanması için gereklidir ve ayrıca, proteinin konformasyonel düzenlemelerini koruyor görünen metal iyonları için bağlanma bölgelerinin de olduğu gözlenmiştir.
(3) Oligomerizasyon ve nükleer lokalizasyon sekanslarını içeren bir karboksil terminali; diğer iki fosforilasyon yeri bu uçta yer almaktadır. Bu bölge bilim adamları tarafından p53'ün en kompleksi olarak tanımlanmıştır.
P53'ün karboksil terminali, p53'ün DNA'ya spesifik bağlanma kapasitesini negatif olarak düzenleyen bir bölge içerir.
P53 proteini içinde amfibilerden primatlara kadar korunan beş alan vardır; biri amino terminal ucunda ve diğer dördü merkezi bölgede bulunur.
Özellikleri
P53 proteini için iki olası fonksiyon tanımlanmıştır; ilki hücre farklılaşmasını teşvik etmede ve ikincisi, DNA'ya verilen hasara yanıt olarak hücre döngüsünün durdurulması için bir genetik kontrol noktası olarak.
P53 proteini, B lenfositlerinde erken aşamalardan ileri aşamalara farklılaşmayı indükler, ana histo-uyumluluk kompleksinin düzenlenmesine katılır.
p53, testis seminifer tübüllerinde, özellikle de hücre transkripsiyonunun durduğu pakiten aşamasındaki hücrelerde yüksek seviyelerde bulunur.
Xenopus Iaevis'in oositlerinde ve erken embriyolarında da yüksek konsantrasyonlarda p53 proteini bulunur, bu da embriyoların erken gelişiminde çok önemli bir rol oynayabileceğini düşündürür.
P53 protein geninin silinmiş olduğu genetik olarak değiştirilmiş farelerle yapılan deneyler, ekspresyonunun embriyojenezin erken aşamaları için gerekli olmadığını, ancak fare gelişiminde önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir.
P53, UV ışığı ile yüksek radyasyon, iyonlaştırıcı radyasyon, mitomisin C, etoposit, DNA kısıtlama enzimlerinin hücre çekirdeklerine dahil edilmesi ve hatta in situ DNA transfeksiyonunun neden olduğu DNA hasarı ile aktive edilir.
Hücresel döngü
DNA hasarı, replikatif sentez veya mitozdan önce onarılmazsa, mutajenik lezyonların yayılması meydana gelebilir. p53, genomda bir hasar detektörü ve hücre döngüsündeki G1 fazının koruyucusu olarak temel bir rol oynar.
P53 proteini, esas olarak 3 geni aktive ederek hücre döngüsünün ilerlemesini kontrol eder: AT, p53 ve GADD45. Bunlar, DNA hasarından sonra hücre döngüsünün durmasına neden olan bir sinyal iletim yolunun parçasıdır.
P53 proteini ayrıca G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk ve siklin D komplekslerine bağlanan ve bunları inhibe eden p21 geninin transkripsiyonunu uyararak pRb'nin (retinoblastoma proteini) hipofosforilasyonuna neden olur. ) ve dolayısıyla hücre döngüsünün tutuklanması.
P53 proteini, p21Waf1 transkripsiyonunun indüksiyonuna katılır ve G1'de hücre döngüsü durmasına neden olur. Ayrıca, GADD45, p21, 14-3-3'ün transkripsiyonunu indükleyerek ve siklin B transkripsiyonunu baskılayarak G2 döngüsü tutuklamasına da katkıda bulunabilir.
Hücre döngüsünün G2 fazının tutuklanmasında yer alan biyokimyasal yollar, dört transkripsiyonel hedefi olan CdC2 tarafından düzenlenir: p53, GADD45, p21 ve 14-3-3.
Bu protein siklin B1 geninin ve Cdc2 geninin ekspresyonunu negatif olarak düzenlediği için mitoza giriş de p53 tarafından düzenlenir. Her ikisinin birleşmesi mitoza girmek için gereklidir, bunun hücrelerin ilk blokajdan kaçmamasını sağlamak için gerçekleştiğine inanılmaktadır.
Bir başka p53 bağımlı mekanizma, p21 ile çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA) arasındaki bağlanmadır, bu, DNA sentezi ve onarımı için gerekli olan replikatif DNA polimerazın ana tamamlayıcı alt birimidir.
Hastalıklar
P53 proteini, hem patolojilerde hem de kanserde önemli işlevleri yerine getirdiği için diğerleri arasında "genomun koruyucusu", "ölüm yıldızı", "iyi polis, kötü polis", "tümörigenez akrobat" olarak sınıflandırılmıştır. .
Kanser hücreleri genel olarak bozulur ve hayatta kalmaları ve çoğalmaları, p53 tarafından kontrol edilen yollardaki değişikliklere bağlıdır.
İnsan tümörlerinde gözlenen en yaygın değişiklikler, bir transkripsiyonel faktör olarak hareket etme kabiliyetini bozan p53'ün DNA bağlanma sahasındadır.
Göğüs kanseri hastalarının moleküler ve immünohistokimyasal analizleri, tümör hücrelerinin sitoplazmasında p53 proteininin normal konumundan (çekirdek) çok uzakta, tümörün bir tür fonksiyonel / konformasyonel inaktivasyonunu gösteriyor gibi anormal bir birikimi olduğunu göstermiştir. protein.
P53 protein düzenleyici MDM2 proteininin anormal birikimi çoğu tümörde, özellikle sarkomlarda görülür.
HPV tarafından eksprese edilen viral protein E6 spesifik olarak p53 proteinine bağlanır ve bozulmasını indükler.
Araştırmacılar için p53 proteini bir paradigma olarak kalır, çünkü çoğu nokta mutasyonu tümör hücrelerinin çekirdeğinde stabil, ancak "inaktif" bir proteinin sentezine yol açar.
Li-Fraumeni sendromu
Belirtildiği gibi, p53 proteini, çok sayıda kanser sınıfının gelişiminde önemli bir rol oynar ve Li-Fraumeni sendromlu hastaların aileleri, bunların çoğuna yatkındır.
Li-Fraumeni sendromu ilk olarak 1969'da tanımlanmıştır. Bu, temelde yatan mekanizması p53 genindeki farklı germ hattı mutasyonları ile ilgili olan ve sonuçta insanlarda farklı kanser türlerine yol açan kalıtsal bir genetik durumdur.
Başlangıçta, bu mutasyonların kemik tümörleri ve yumuşak doku sarkomlarının yanı sıra menopoz öncesi göğüs karsinomu, beyin tümörleri, neo-kortikal karsinomlar ve lösemilerden sorumlu olduğuna inanılıyordu; hepsi gençlerden yetişkinlere farklı yaştaki hastalarda.
Şu anda, çok sayıda çalışma bu mutasyonların diğerlerinin yanı sıra melanomların, mide ve akciğer tümörlerinin, pankreas karsinomlarının da nedeni olduğunu göstermiştir.
Referanslar
- Aylon, Y. ve Oren, M. (2016). P53 Paradoksu: Ne, Nasıl ve Neden? Tıpta Cold Spring Harbor Perspektifleri, 1-15.
- Chen, J. (2016). Tümör Başlatma ve İlerlemede p53'ün Hücre Döngüsü Tutuklaması ve Apoptotik İşlevi. Tıpta Cold Spring Harbor Perspektifleri, 1-16.
- Hainaut, P. ve Wiman, K. (2005). 25 Years of p53 Research (1. baskı). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V ve Kastan, MB (1992). Yabani tip p53, ışınlamayı takiben bir hücre döngüsü kontrol noktası belirleyicisidir. Natl. Acad. Sci., 89 (Ağustos), 7491–7495.
- Levine, AJ ve Berger, SL (2017). Kök hücrelerdeki epigenetik değişiklikler ile p53 proteini arasındaki etkileşim. Genler ve Gelişim, 31, 1195–1201.
- Prives, C. ve Hall, P. (1999). P53 Yolu. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C. ve Manfredi, J. (1993). P53 tümör baskılayıcı protein: toplantı gözden geçirmesi. Genler ve Gelişim, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53 Mutasyonları ve Li-Fraumeni Sendromu. İnsan Mutasyonu, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER ve Brown, KA (2015). p53: Hücre Döngüsü ve Apoptoz Üzerindeki Etkilerin Ötesinde Tümör Büyümesine Karşı Koruma. Kanser Araştırması, 75 (23), 5001–5007.