Pepsinojen pepsin zimojen, memeli midede protein sindirimini yürütülmesinden sorumlu bir ana hidrolitik enzimler. Zimojenler veya proenzimler, inaktif enzim öncüleridir, yani aktif formları tarafından gerçekleştirilen reaksiyonları katalize edemezler.
Aktivasyonu, fonksiyonel bir aktif bölgenin oluşumuna yol açan proteinin üç boyutlu yapısındaki değişikliklere bağlıdır. Bu değişiklikler, çoğu durumda, bir protein segmentinin proteolitik parçalanmasıyla çakışır.
Pepsinojenin katalitik olarak aktif formu olan pepsinin üç boyutlu yapısı. Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'ndeki Jawahar Swaminathan ve MSD personeli, Wikimedia Commons'tan
Bu nedenle, pepsinojenin besin alımından sonra midede gerekli peptidaz aktivitesini elde etmek ve proteinlerin sindirimini kolaylaştırmak için yapısal değişikliklere uğraması gerekir.
yapı
Pepsinogen, aktif merkezinde aspartik asit kalıntılarına sahip olmasıyla karakterize edilen büyük aspartik proteinaz ailesine ait 371 amino asitli bir proteindir.
Dörtlü yapısı ilk kez domuzlarda ifade edilen protein için X-ışını kristalografi tekniği ile belirlendi.Sonuç, proteinin olgun veya aktif formu olan pepsin ile sergilenene benzerdi.
Bu nedenle, bulunan tek fark, aktif bölgenin yarığının üzerine katlanan 44 amino asitlik bir peptidin pepsinojendeki varlığıdır. Bu pozisyonda, bu proteazın bozunacak proteinlerle etkileşimini engeller.
Aktif enzime yol açacak şekilde bölünecek olan bu peptit, proteinin amino terminal ucunda bulunur.
Sadece bir tıkaç görevi gördüğünden, pepsinojenin proteinleri parçalayamaması, aktif merkezin yapısal deformasyonlarından kaynaklanmamaktadır. Aksine, enzimin her iki formunda da aynı konformasyonda kalır.
Bu anlamda, pepsinojenin kristal yapısının, aspartik proteinazların geniş ailesine ait diğer zimojenlerin yapısının yaklaşık bir modelini oluşturduğuna dikkat etmek önemlidir.
Özellikleri
Yaşamın başlangıcında, pepsin (aktif pepsinojen formu) sütün sindirimi için önemlidir. Daha sonra, işlevi, kolay emilimlerini kolaylaştırmak için diyet proteinlerini bileşenlerine (amino asitler) ayırmaktır.
Sentez ve salgılama
Pepsinojen, mide mukozasının ana hücreleri ve fundik hücreleri tarafından sentezlenir. Daha sonra, salınmaları gereken zamana kadar bu hücrelerin sitoplazmasında kalan salgı veziküllerinde depolanır.
Dolayısıyla bu zimojenin salgılanması düzenlenmiş bir süreçtir. Ekzositoz yoluyla sitozolde bulunan veziküllerden salınması, hormonal ve nöral uyaranlar gerektirir. Asetilkolin, kolesistokinin, epidermal büyüme faktörü ve nitrik oksidin yanı sıra mide enzimleri salgılayan ve gastrinin artan seviyeleri, sentezlerini ve sekresyonlarını uyarır.
Ek olarak, memelilerde salgılama yollarının araştırılmasında yaygın olarak kullanılan bir hücre dizisi olan AtT20 hücreleri ile gerçekleştirilen deneyler, siklik AMP'deki bir artışın aynı zamanda söz konusu salgıyı tetikleyebildiğini göstermiştir.
Normal mide salgılanmasına ek olarak, hem kanda hem de idrarda nispeten düşük miktarda pepsinojen tespit edilmiştir, bu nedenle üropepsinojen olarak adlandırılmıştır.
Üropepsinojenin kökeni ve her iki yerde oynayabileceği rol belirsizliğini koruyor. Ancak midesi tamamen çıkarılmış hastalarda bulunmaması, kökeninin de mideye ait olduğunu gösteriyor gibi görünmektedir.
Türleri
Şimdiye kadar iki ana pepsinojen türü tanımlanmıştır: pepsinojen I ve pepsinojen II. Her iki tip de katalitik aktivitelerinde farklılıklar göstermez ve ayrıca hidroklorik aside bağımlı proteolitik hidroliz ile aktive edilir.
Pepsinojen I, hem ana hücreler hem de mide mukozasının fundik hücreleri tarafından sentezlenir ve salgılanır. Bu nedenle, mide bezlerinin tamamen yok olması ile karakterize bir mide hastalığı olan kronik atrofik gastritli hastalarda salgılanması azalır.
İkincisinden farklı olarak, pepsinojen II (PGII), mide mukozasının bir parçası olan hemen hemen tüm hücreler tarafından sentezlenir, ancak daha belirgin olarak antral mukozanınkiler ve duodenumda bulunan Brünner bezlerini oluşturan hücreler tarafından sentezlenir. .
Kronik atrofik gastritli hastalarda, bu tip pepsinojen, pepsinojen I sekresyonundaki azalmayı telafi eder.
Ancak farklı hücreler tarafından salgılanarak farklılaşan bu iki pepsinojenin varlığı gereksiz görünebilir. Bununla birlikte, gerektiğinde pepsin sentezini sağlamak evrimsel bir adaptasyon olabilir.
Aktivasyon
Pepsinojen, aktif bölge boşluğunda bulunan 44 amino asit peptidin ortadan kaldırılmasının ürünü olan pepsin'e dönüştürüldüğünde katalitik aktivite kazanır.
Optimal işlevi, 1.5 ila 2 aralığındaki düşük pH değerlerine bağlıdır. Fizyolojik koşullar altında, bu değerler hücre içi kanallarda hidroklorik asit salgılanmasıyla korunur.
Mide düzeyinde asit sindirimi, pepsinojenden yoksun böcekler gibi tüm hayvanlarda gerçekleşmez. Ancak midesi olan omurgalılar peptik aktiviteye sahiptir.
Ana hücrelerin salgı veziküllerinde depolanan pepsinojen, gerektiğinde mide kanalına salınır. Midenin lümenine ulaştığında asidik ortamdan pepsine dönüşür ve daha fazla pepsinojen molekülü tarafından aktive edilir.
İntrinsik sinir liflerinin ve dışsal vagal stimülasyonun etkisiyle, pepsinojenin yanı sıra HCl, gastrin ve histamin üretimi de uyarılır. Öte yandan, histamin ve gastrin, paryetal hücreleri HCl salgılaması için uyarır.
Pepsin, tüm endopeptidazlar gibi, daha küçük peptitler oluşturmak için proteinlerdeki amino asitler arasındaki spesifik bağlar üzerinde etki eder.
Diğer bir deyişle; bir proteinin iç peptit bağlarını hidrolize eder. Etkisi en çok aromatik amino asitlere (fenilalanin, tirosin) yakın peptit bağları üzerinde etkilidir. Öncü zimojeninin aksine, 6'nın üzerindeki pH değerlerinde adaptif pepsin değişiklikleri katalitik aktivitede geri dönüşü olmayan azalmalara neden olur.
Referanslar
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminal modifikasyonu, pepsinin nötr pH stabilitesini arttırır. Biyokimya. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Asidik proteazların ve bunların zimojenlerinin birincil yapılarının karşılaştırılması. Adv Exp Med Biol, 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Tıbbi Fizyoloji Ders Kitabı. (11. baskı). ABD: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, İç Hastalıkları İlkeleri. (16. baskı). Meksika: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Helicobacter pylori enfeksiyonu ve mide kanseri ile seyreden şiddetli atrofik gastrit. Mide kanseri. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pepsin, Rhizopuspepsin ve bunların aktif bölge hidrojen bağları mutantlarının kinetik parametrelerinin pH bağımlılığı. J Biol kimyası. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Asit sekresyonu ve birincil kültürde tek gastrik paryetal hücrede membran yeniden düzenlenmesi. Biyoloji hücresi. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Mide salgılama fonksiyonunun gelişimi. Fetal ve Yenidoğan Fizyolojisi (Beşinci Baskı). Cilt 1, sayfa 881-888.
- Schubert ML. Mide salgısı. Güncel Görüş Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Monoklinik domuz pepsininin moleküler ve kristal yapıları 1.8 Å çözünürlükte rafine edildi. J Mol Biol, 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Düşük serum pepsinojen A düzeylerinin epidemiyolojisi ve mide kanseri oranları ile uluslararası bir ilişki. Gastroenteroloji. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Mide asidi sekresyonunun fizyolojisi. N Engl J Med 1998; 319: 1707.