PROSTAGLANDINLER: YAPI, SENTEZ, FONKSIYONLAR, INHIBITÖRLER - BIYOLOJI - 2025

Prostaglandinler hormonu - kuvvetli fizyolojik etkileri geniş bir dizi ile, poli-doymamış yağlı asitler ve oksijenden oluşan maddeler üretimi ve lokal aksiyonun, son derece kısa bir yaşam gibi. Çoğu ökaryot ve neredeyse tüm organ ve hücre türleri tarafından üretilirler.

Prostaglandinler (kısaltılmış PG) isimlerini ilk olarak koyun prostatından izole edilmelerine borçludur. Eikosanoidler adı verilen temel yağ asitleri ailesinin üyeleridir ve 20 karbona sahip olma özelliklerine atıfta bulunurlar (bu terimi oluşturmak için kullanılan Yunanca "eikosi" kökü yirmi anlamına gelir).

Kaynak: Calvero.

Çok işlevli olmalarına rağmen, tüm prostaglandinler aynı temel moleküler yapıya sahiptir. Hücre zarlarındaki fosfolipidlerden türetilen araşidonik asitten türetilirler.

Gerektiğinde, sentezlendikleri dokulardan göç etmeden salınır, kullanılır ve inaktif bileşiklere indirgenirler.

Prostaglandinlerin hormonlardan farkı: 1) özel bezler tarafından üretilmemesi; ve 2) depolanmamalı ve sentez yerinden uzağa taşınmamalıdır. Bu son gerçek, birkaç saniye içinde bozulmalarından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, bazen otokoidler veya doku hormonları olarak adlandırılırlar.

Tarih

1930'da R. Kurzrok ve CC Lieb, insan rahim endometriyumunun semene maruz kaldığında ritmik olarak kasıldığını ve gevşediğini bildirdi. 1935'te US von Euler, bu tür bir kasılmanın, prostaglandin adını verdiği, şimdiye kadar bilinmeyen bir doymamış lipid tipinin etkisinden kaynaklandığını bildirdi.

1957'de, S. Bergström ve J. Sjövall ilk kez araşidonik asitten sentezi ve prostagandinin (PGF _2α ) kristal formundaki izolasyonu rapor ettiler . 1960 yılında, bu yazarlar ikinci bir prostaglandini (PGE ₂ ) saflaştırdıklarını bildirdi .

1962 ve 1966 yılları arasında S. Bergström (B.Samuelsson ile işbirliği içinde) ve DA van Dorp ekipleri, araşidonik asitten PGE ₂ sentezini başardıklarını ve PGF _2α ve PGE _2'nin kristal yapılarını aydınlattıklarını bildirdi. .

Bu keşifler, prostaglandinlerin farmakolojik çalışmaları yürütmek için yeterli miktarlarda sentezlenmesine izin verdi. 1971'de JR Vane, aspirinin ve steroidal olmayan antienflamatuvar ajanların prostaglandin sentezini inhibe ettiğini bildirdi.

Prostaglandinler üzerine yaptıkları araştırmalar için 1970'de S. von Euler ve 1982'de S. Bergström, B. Samuelsson ve R. Vane Nobel Tıp ve Fizyoloji Ödülü'nü aldı.

yapı

Prostaglandinler, prostanoik asit adı verilen, 20 karbon atomlu varsayımsal bir lipidden türetilir; bunlardan 8'den 12'ye kadar numaralandırılanlar bir siklopentan halkası oluşturur ve 1'den 7'ye ve 12'den 20'ye kadar numaralandırılanlar ilgili zincirleri oluşturur. söz konusu halkadan başlayan paralel (R1 ve R2 olarak adlandırılır).

Siklopentan halkasının ikame edicilerini belirten üçüncü bir harf (A - I) ve bağların miktarını gösteren bir sayıdan oluşan bir alt simge eklenmiş, çoğunlukla PG kısaltmasıyla belirtilen 16 veya daha fazla prostaglandin vardır. R1 ve R2'de iki katına çıkar ve bazen de diğer yapısal ayrıntıları belirten bir sembolle.

Siklopentan halkası üzerindeki ikame ediciler, örneğin şunlar olabilir: A = a, P-doymamış ketonlar (PGA); E = P-hidroksiketonlar (PGE); F = 1,3-dioller (PGF). PGA - PGI, prostaglandinlerin birincil gruplarıdır.

PGF ₂ durumunda kısaltma, bunun R1 ve R2'de iki çift bağa sahip bir F grubu prostaglandin olduğunu belirtir. PGF _a durumunda, _a , karbon 9'un OH grubunun, R1 ile siklopentan halkasının aynı tarafında olduğunu belirtirken, PGF _of'nınkinde , p, tersini gösterir.

Sentez

Prostaglandin sentezi, kimyasal tahriş edici maddeler, enfeksiyonlar veya mekanik travma gibi hücre zarlarını bozan uyaranlara yanıt olarak artar. Sitokinler ve tamamlayıcılar gibi iltihaplanma aracıları bu süreci tetikler.

Hidroliz, fosfolipaz A ₂ hücre zarında nedenleri fosfolipidler arakidonik asit içine en eicosanoidlerin öncü dönüştürmek için. Siklooksijenazların (COX enzimleri) olarak da adlandırılan, prostaglandin-H sentetazlar tarafından kataliz PGH, araşidonik asit dönüştürür ₂ .

İnsan hücreleri iki izoform siklooksijenaz, COX-1 ve COX-2 üretir. Bunlar amino asit seviyesinde% 60 homoloji paylaşır ve üç boyutlu yapı bakımından benzerdir, ancak farklı kromozomlardan genler tarafından kodlanırlar.

COX-1 ve COX-2 katalize iki reaksiyon adımları: siklopentan halka ve iki O eklenmesi 1) oluşumu ₂ molekülü PGG oluşturmak üzere, ₂ ; 2) bir OH grubunu bir hidroperoksit grubu, dönüştürülmesi, PGH oluşturmak üzere ₂ . Diğer enzimlerin etkisiyle PGH ₂ , diğer prostaglandinlere dönüştürülür.

Aynı reaksiyon aşamalarının katalize edilmesine rağmen, COX-1 ve COX-2 arasındaki hücre konumu, ekspresyon, düzenleme ve substrat gereksinimlerindeki farklılıklar, her birinin yapısal ve işlevsel olarak farklı prostaglandinlerin sentezini başlattığını belirler.

Özellikleri

Etki tarzlarının ve fizyolojik etkilerinin spektrumu çok geniş olduğundan, prostaglandinlerin işlevlerinin kapsamlı ve ayrıntılı bir listesini çıkarmak zordur.

Genel olarak, bu işlevler ilgili iki COX enzimine göre sınıflandırılabilir (son zamanlarda, üçüncü bir COX enziminin varlığı ortaya çıkmıştır).

COX-1, kan akışını, sindirim ve solunum sistemi kaslarının kasılmasını ve gevşemesini, sıcaklığı, mide ve bağırsak mukozasının çoğalmasını düzenleyen, günlük vücut homeostazı için gerekli olan kalıcı prostaglandin sentezini teşvik eder. trombosit işlevi ve antitrombogenez.

COX-2, enflamasyonu, ateşi, ağrıyı, yara izini, böbrek stresine adaptasyonu, trabeküler kemik birikimini modüle eden, nihai fizyolojik süreçler veya hastalıkların veya travmatik hasarların iyileştirilmesi için gerekli olan prostaglandinlerin geçici sentezini destekler. , yumurtlama, plasentasyon, uterus kasılmaları ve doğum.

Alıcılar

Prostaglandinlerin çok çeşitli işlevlerini yerine getirmek için hedef hücreler üzerindeki spesifik reseptörlere (bağlandıkları yüzey proteinleri) bağlanması gerekir. Prostaglandinlerin etki şekli, moleküler yapılarına bu reseptörlerden daha az bağımlıdır.

Vücudun tüm dokularında prostaglandin reseptörleri vardır. Bu reseptörler ortak yapısal özelliklere sahip olmalarına rağmen, prostaglandinlerin birincil grupları için özgüllük gösterirler.

Örneğin, PGE ₂ reseptörleri DP, EP bağlanan _1, EP ₂ , EP _3, ve EP ₄ ; PGI ₂ , IP alıcısına bağlanır; PGF _{2 α} , FP reseptörleri için bağlanır; TXA ₂ , TP reseptörüne bağlanır.

Prostaglandinler ve bu reseptörler, transdüksiyon adı verilen hücre zarları boyunca sinyal gönderebilen G proteinleri adı verilen bir grup düzenleyici molekül ile birlikte çalışır.

Karmaşık bir moleküler mekanizma yoluyla, G proteinleri açılıp kapatılabilen anahtarlar olarak işlev görür.

iltihap

Enflamasyonun dört klasik semptomu ödem, kızarıklık, yüksek sıcaklık ve ağrıdır. Enflamasyon, mekanik travmaya, kimyasal ajanlara, yanıklara, enfeksiyonlara ve çeşitli patolojilere karşı bir bağışıklık sistemi tepkisidir. Normalde dokuların iyileşmesine ve fizyolojik dengeyi sağlamasına izin veren bir adaptasyondur.

Kalıcı iltihaplanma, doku ve organ hasarı, artrit, kanser ve otoimmün, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde rol oynayabilir. Üç prostaglandin, özellikle PGE ₂ , PGI ₂ ve PGD ₂ , iltihaplanma gelişimi ve süresinde temel bir rol oynar.

PGE ₂ , en bol ve fonksiyonel olarak çeşitli prostaglandindir. Enflamasyonun dört klasik semptomunda yer aldığı için büyük ilgi görüyor.

Arteryel genişlemeyi ve damar geçirgenliğini artırarak ödem, kızarıklık ve sıcaklık artışına neden olur. Doğrudan sinir sistemine etki ettiği için ağrı üretir.

PGI ₂ , kardiyak homeostazın düzenlenmesinde büyük öneme sahip güçlü bir vazodilatördür. Artritik eklemlerin sinovyal sıvısında en bol bulunan prostaglandindir. PGD ₂ , hem sinir sisteminde hem de periferik dokularda mevcuttur. Her iki prostaglandin de akut ödem ve ağrıya neden olur.

İnhibitörler

Asetilsalisilik asit (AAC) veya aspirin, Alman ilaç şirketi Bayer tarafından 1899'da başlayarak pazarlandı. 1971 yılında aspirinin prostaglandin sentezini inhibe ederek çalıştığı belirlendi.

AAC, asetilasyon yoluyla, siklooksijenaz enzimlerinin (COX-1, COX-2) aktif bölgesi ile kovalent bir bağ oluşturur. Bu reaksiyon geri döndürülemez ve aktif olmayan bir AAC-COX kompleksi oluşturur. Bu durumda, hücreler prostaglandin üretimine devam etmek için yeni COX molekülleri üretmelidir.

Prostaglandin üretiminin engellenmesi, bunların neden olduğu iltihabı ve ağrıyı azaltır. Bununla birlikte, diğer önemli işlevler de etkilenir.

Prostaglandinler, mideyi kendi asitlerinden ve enzimlerinden koruyan mide mukozasının yenilenmesini düzenler. Bu mukozanın bütünlüğünün kaybı ülserlerin ortaya çıkmasına neden olabilir.

AAC'ye ek olarak, diğer birçok steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID'ler), COX enzimlerini inaktive ederek prostaglandin sentezini inhibe ederek çalışır.

Çeşitli NSAID'ler yaygın olarak kullanılan (parantez içinde ticari adlarıyla bazı) şunlardır: asetaminofen veya parasetamol (Tylenol ^® ), diklofenak (Voltaren ^® ), etodolak (Lodine ^® ), (Motrin ibuprofen ^® (Indocin indometasin,) ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloksikam (Movimex ^® ), naproksen (Naprosyn ^® ), piroksikam (Feldene ^® ).

İlgili hastalıklar

Prostaglandinlerin üretimindeki ve etkisindeki bozukluklar üreme sorunları, iltihaplanma süreçleri, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserle ilişkilendirilir.

Prostaglandinler şu durumlarda çok önemlidir: 1) adet döngüsünü ve doğum eylemini etkileyen düz kas kasılması ve iltihabı; 2) yumurtanın yerleştirilmesini ve gebeliğin sürdürülmesini etkileyen bağışıklık tepkisi; 3) hamilelik sırasında kan basıncını etkileyen vasküler ton.

Prostaglandinlerin düzenlenememesinden kaynaklanan üreme sorunları arasında dismenore, endometriozis, menoraji, kısırlık, düşük ve gebelik hipertansiyonu yer alır.

Prostaglandinler vücudun enflamatuar süreçlerini ve bronşların kasılmasını kontrol eder. Enflamasyon normalden uzun sürdüğünde romatoid artrit, üveit (göz iltihabı) ve astım dahil çeşitli alerjik hastalıklar gelişebilir.

Prostaglandinler, kardiyovasküler homeostazı ve vasküler hücre aktivitesini kontrol eder. Prostaglandin aktivitesi bozuk olduğunda kalp krizi, tromboz, trombofili, anormal kanama, ateroskleroz ve periferik vasküler hastalık meydana gelebilir.

Prostaglandinlerin immünosupresif etkileri vardır ve kanserojenleri aktive ederek kanser gelişimini destekleyebilirler. COX-2 enziminin aşırı ifadesi, tümör ilerlemesini hızlandırabilir.

Klinik kullanım

Prostaglandinler, 1990 yılında klinik sahneye çıktılar. Göz içi basıncını düşürme konusundaki güçlü yeteneklerinden dolayı glokom tedavisi için gereklidirler.

Prostasiklin (PGF ₂ ), var olan trombosit agregasyonunun en güçlü inhibitörüdür. Aynı zamanda dolaşım sisteminde zaten mevcut olan trombosit agregasyonlarını da parçalamaktadır. Prostasiklin, pulmoner hipertansiyonlu hastaların tedavisinde faydalıdır.

Doğum başlatmak için sentetik PGE ₁ ve PGE ₂ kullanılır. PGE ₁ ayrıca çocukluk çağı doğumsal kalp hastalığında duktus arteriozusu açık tutmak için kullanılır.

Eksojen prostaglandinlerle tedavi, endojen prostaglandin üretiminin yetersiz olduğu durumlarda yardımcı olabilir.

Prostaglandin örnekleri

PGE ₂ , bu nedenle çok değişmiştir fonksiyonları dokuların büyük bir çeşitliliği de, prostaglandin mevcuttur. Ağrıya, vazodilatasyona (iskemiye karşı korur) ve bronkokonstriksiyona, mide korumasına (mideden asit salgılanmasını ve kan akışını düzenler), mukus ve ateşe cevap verir.

Endometriyum, PGE konsantrasyonu olarak ₂ bu prostaglandin dişi doğurganlık önemli bir rolü olduğunu göstermektedir adet sırasında maksimumuna ulaşır adet döngünün luteal fazında arttıkça,.

PGD ₂ , merkezi sinir sisteminde ve periferik dokularda bulunur. Homeostatik ve inflamatuar kapasiteye sahiptir. Uykunun kontrolünde ve ağrının algılanmasında rol oynar. Alzheimer hastalığı ve astıma karışır.

PGF _{2 α} , bronşların düz kaslarında, kan damarlarında ve rahimde bulunur. Bronkokonstriksiyon ve vasküler tonusla ilişkilidir. Kürtajlara neden olabilir.

Tromboksan bir ₂ ve oda ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) trombositlerde prostaglandinler bulunmaktadır. Prostasiklin (PGF ₂ ), arteriyel endotelyumda bulunan bir prostaglandindir.

TxA ₂ ve TxB ₂ , trombosit agregasyonunu destekleyen vazokonstriktörlerdir. PGF ₂ tam tersidir. Dolaşım sisteminin homeostazı, bu prostaglandinler arasındaki etkileşime bağlıdır.

Referanslar

1. Curry, SL 2005. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar: bir inceleme. Amerikan Hayvan Hastanesi Derneği Dergisi, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID'ler: Eski uyuşturuculardan yeni numaralar öğrenmek. Avrupa İmmünoloji Dergisi, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Farmakoloji Prensipleri: ilaç tedavisinin patofizyolojik temeli. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandinler ve kardiyovasküler sistem: bir inceleme ve güncelleme. Kardiyotorasik Anestezi Dergisi, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandinler, lökotrienler ve diğer eikosanoidler - biyojenezden klinik uygulamaya. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Sağlık ve hastalıkta prostaglandinler: genel bir bakış. Artrit ve Romatizma Seminerleri, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandinler ve ilgili maddeler. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandinler ve enflamasyon. Arterioskleroz, Tromboz ve Vasküler Biyoloji, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandinler ve çeşitleri. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Biyokimyanın temelleri - moleküler düzeyde yaşam. Wiley, Hoboken.