Haploinsufficiency tek baskın bir alelin tek bir bu özellik genetik fenomeni beklenmedik bir anormal bir fenotip ifade ettiği bir taşıyıcıdır. Bu nedenle, klasik baskınlık / durgunluk ilişkilerine bir istisnadır.
Bir bakıma, eksik baskınlıktan farklıdır, çünkü haplo yetersizliği aynı zamanda özelliği karakterin uçları arasında ara olarak göstermez. Haplo yetmezliği, soliter fonksiyonel allel tarafından kodlanan ürünün değiştirilmiş veya yetersiz ekspresyonundan kaynaklanır.
O halde, diploid bireylerde hem heterozigotları hem de hemizigotları etkileyebilen allelik bir durumdur. Neredeyse her zaman metabolik olan belirli genetik temelli koşulları tanımlamak için tıbbi bir terimdir. Bu, bir dereceye kadar, klinik sonuçlarla eksik hakimiyettir.
Tüm insanlar, cinsiyet kromozom çiftindeki genler için hemizigottur. Erkekler, çünkü bir öncekine homolog olmayan bir Y kromozomuna ek olarak tek bir X kromozomu taşırlar.
Kadınlar, çünkü X kromozomunun iki kopyasını taşısalar bile, vücudun her bir hücresinde yalnızca biri işlevseldir. Diğeri, gen susturma ile etkisiz hale getirilir ve bu nedenle genellikle genetik olarak etkisiz hale gelir.
Bununla birlikte, insanlar X kromozomu tarafından taşınan tüm genler için haplo yetersiz değildir.Belirli bir gen için hemizigöz (cinsel olmayan) olmanın başka bir yolu, bir kromozom üzerindeki belirli lokusta belirli bir alele sahip olmak ve bunun silinmesidir. homolog çiftte.
Haplo yetmezliği bir mutasyon değildir. Bununla birlikte, ilgilenilen gendeki bir mutasyon, bir haplo yetersiz heterozigotta fenotipik davranışı etkiler, çünkü genin tek fonksiyonel aleli, taşıyıcısının normalliğini belirlemek için yeterli değildir. Haploin yetersizlikleri genellikle pleiotropiktir.
Heterozigotlarda haplo yetmezliği
Monojenik özellikler, tek bir genin ifadesiyle belirlenir. Bunlar, bireyin genetik yapısına bağlı olarak benzersiz bir tezahürü olan tipik alelik etkileşim durumlarıdır - neredeyse her zaman ya hep ya hiç.
Yani, homozigot dominant (AA) ve heterozigot (Aa), doğal tip (veya "normal") fenotipi gösterirken, homozigot resesif (aa) mutant fenotipi gösterecektir. Bu, baskın bir alelik etkileşim dediğimiz şeydir.
Hakimiyet eksik olduğunda, heterozigot özellik, azalmış bir genetik dozajın bir sonucu olarak orta düzeydedir. Haploin yetersiz heterozigotlarda, bu kadar zayıf dozlama, gen ürününün normal bir şekilde yerine getirmesi gereken işleve izin vermez.
Bu birey, bu gen için heterozigotluğunun fenotipini bir hastalık olarak gösterecektir. Otozomal dominant birçok hastalık bu kriterleri karşılar, ancak hepsini değil.
Yani, baskın homozigot sağlıklı olacaktır, ancak başka herhangi bir genetik yapıya sahip bireyler sağlıklı olmayacaktır. Homozigot baskın durumda, normallik bireyin sağlığı olacaktır; heterozigotta, hastalığın tezahürü baskın olacaktır.
Bu bariz çelişki, basitçe, yeterli seviyelerde ifade edilmeyen bir genin bireyindeki zararlı (klinik) etkinin bir sonucudur.
Hemizigotlarda haplo yetmezliği
Gen için tek bir alelin varlığından bahsettiğimiz için hemizigotlarda durum değişir (genotip bakış açısından). Yani, o lokus veya lokus grubu için kısmi bir haploidmiş gibi.
Bu, daha önce bahsettiğimiz gibi, silme taşıyıcılarında veya dimorfik cinsiyet kromozomlarının taşıyıcılarında meydana gelebilir. Ancak, azaltılmış dozajın etkisi aynıdır.
Bununla birlikte, biraz daha karmaşık durumlar olabilir. Örneğin, tek bir X kromozomu (45, XO) olan kadınlar tarafından sunulan Turner sendromunda, hastalık X kromozomunun hemizigot fenotipik durumuna bağlı görünmüyor.
Daha ziyade, buradaki haplo yetmezlik, normalde psödootozomal davranan birkaç genin varlığından kaynaklanmaktadır. Bu genlerden biri, normalde kadınlarda susturularak inaktivasyondan kurtulan SHOX genidir.
Aynı zamanda X ve Y kromozomlarının paylaştığı birkaç genden biridir, yani normalde hem kadınlarda hem de erkeklerde "diploid" bir gendir.
Heterozigot dişilerde bu gende bir mutant alelin varlığı veya bir kadında silinmesi (yokluğu), SHOX haploinsensiyonundan sorumlu olacaktır. Bu gen için haplo yetersiz durumun klinik belirtilerinden biri kısa boydur.
Sebepler ve etkiler
Enzimatik aktiviteye sahip bir proteinin fizyolojik rollerini yerine getirebilmesi için, hücrenin veya organizmanın ihtiyaçlarını karşılayan en az bir etki eşiğine ulaşması gerekir. Aksi takdirde eksikliğe yol açacaktır.
Dramatik bir şekilde pleiotropik sonuçları olan zayıf bir metabolik eşiğin basit bir örneği, telomeraz haplo yetmezliğidir.
Onu kodlayan genin iki alelinin ekspresyonunun birleşik etkisi olmadan, telomeraz seviyelerindeki azalma, telomer uzunluğunun kontrolünde bir değişikliğe neden olur. Bu genellikle etkilenen bireyde dejeneratif bozukluklar olarak kendini gösterir.
Telomerazın telomer kısalması üzerindeki etkisi. Fatma Uzbaş (Alejandro Porto'nun İspanyolca versiyonu), Wikimedia Commons
Enzim olmayan diğer proteinler, örneğin hücre içinde yapısal bir rolü yerine getirmek için yeterli olmadıklarından bir eksikliğe yol açabilir.
Örneğin insanlardaki ribozomal hastalıklar, esas olarak ribozom biyogenezindeki değişikliklerden veya haploins yeterlilikten kaynaklanan bir dizi bozukluğu içerir.
İkinci durumda, ribozomal protein mevcudiyetinin normal seviyelerinde bir azalma, protein sentezinde genel bir değişikliğe yol açar. Bu belirgin işlev bozukluğunun fenotipik tezahürü, etkilenen doku veya hücre tipine bağlı olacaktır.
Diğer durumlarda haplo yetmezliği, başkalarının aktivasyonuna katkıda bulunamayan düşük protein seviyelerinden kaynaklanır. Yetersiz dozajdan kaynaklanan bu bozulma, bu nedenle yetersiz bir metabolik duruma, diğer işlevleri etkileyen yapısal bir eksikliğe veya diğer genlerin veya bunların ürünlerinin aktivitesinin ekspresyonunun olmamasına yol açabilir.
Bu, haploin yetmezliğin özelliği olan klinik sendromlardaki pleiotropik belirtileri büyük ölçüde açıklayacaktır.
SHOX gen ürünü, karmaşık bir kromozom çiftinde bulunmasından kaynaklanan komplikasyonlara rağmen, bunun güzel bir örneğidir. SHOX geni homeotik bir gendir, bu nedenle eksikliği bireyin normal morfolojik gelişimini doğrudan etkiler.
Diğer haploins yeterlilikleri, etkilenen genin taşıyıcı bölgesinin kromozomal yeniden düzenlemelerinden kaynaklanabilir; bu, mutasyon veya delesyon olmaksızın, modifiye edilmiş alelin ekspresyon seviyelerini etkiler veya iptal eder.
Referanslar
- Brown, TA (2002) Genomes, 2. Baskı. Wiley-Liss. Oxford, İngiltere
- Cohen, JL (2017). GATA2 eksikliği ve Epstein-Barr virüsü hastalığı. İmmünolojide Sınırlar, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Disfonksiyonel telomerler ve hematolojik bozukluklar. Farklılaşma, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathies: Rakamlarda güç vardır. Bilim, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Aniridia'nın genetiği - basit şeyler karmaşık hale gelir. Uygulamalı Genetik Dergisi, 59: 151-159.