MUSKARINIK RESEPTÖRLER: YAPISI, TÜRLERI VE IŞLEVLERI, ANTAGONISTLER - BIYOLOJI - 2025

Muskarinik alıcılar, asetilkolin (Ach) etkilerine aracılık eden ve nörotransmitter serbest bahsedilen sinapsların postsinaptik zar bulunan moleküllerdir; adı Amanita muscaria mantarı tarafından üretilen muskarin alkaloidine olan duyarlılığından gelmektedir.

Merkezi sinir sisteminde, aksonları asetilkolin salgılayan birkaç nöron topluluğu vardır. Bazıları beynin kendisinde sonuçlanırken, çoğu iskelet kası için motor yolları veya bezler, kalp ve düz kaslar için otonom sinir sisteminin efektör yollarını oluşturur.

Sinaps sırasında nöro reseptör asetilkolin ve postsinaptik membrandaki ilgili reseptörleri (Kaynak: kullanıcı: Pancrat, Wikimedia Commons aracılığıyla)

İskelet kasının nöromüsküler kavşaklarında salınan asetilkolin, otonom sinir sisteminin (ANS) ganglionik sinapslarında da bulunan alkaloid nikotine duyarlılıkları nedeniyle nikotinik reseptörler adı verilen kolinerjik reseptörleri aktive eder.

Bu sistemin parasempatik bölünmesinin postganglionik nöronları, efektör hücre zarlarında bulunan muskarinik kolinerjik reseptörlere etki eden asetilkolini serbest bırakarak ve iyon kanallarındaki geçirgenlik değişiklikleri nedeniyle bunlarda elektriksel modifikasyonları indükleyerek işlevlerini yerine getirir.

Nörotransmiter asetilkolinin kimyasal yapısı (Kaynak: NEUROtiker, Wikimedia Commons aracılığıyla)

yapı

Muskarinik reseptörler, metabotropik reseptörler ailesine aittir; bu, uygun şekilde iyon kanalları olmayan reseptörleri, daha çok aktive edildiğinde gerçek kanalların aktivitesini değiştiren hücre içi metabolik süreçleri tetikleyen protein yapılarını belirten bir terimdir.

Bu terim, iskelet kasının nöromüsküler plakalarında daha önce bahsedilen nikotinik reseptörlerde olduğu gibi, nörotransmiterin doğrudan etkisiyle açılan veya kapanan gerçek iyonik kanallar olan iyonotropik reseptörlerden ayırt etmek için kullanılır.

Metabotropik reseptörler içinde muskarinik reseptörler, G-protein bağlı reseptörler olarak bilinen gruba dahil edilir, çünkü türlerine bağlı olarak, eylemlerine adı geçen proteinin bir adenil siklaz inhibitörü olan Gi ve Gq veya G11 gibi bazı varyantları aracılık eder. fosfolipaz C'yi (PLC) etkinleştirin.

Muskarinik reseptörler, uzun integral membran proteinleridir; Bunlar, membran lipid çift katmanını ardışık olarak geçen alfa sarmallarından oluşan yedi transmembran segmentine sahiptir. İçeride, sitoplazmik tarafta, ligand-reseptör etkileşimini dönüştüren karşılık gelen G proteiniyle birleşirler.

Muskarinik reseptör türleri ve işlevleri

En az 5 tip muskarinik reseptör tanımlanmış ve M harfini takiben bir sayı, yani M1, M2, M3, M4 ve M5 kullanılarak tanımlanmıştır.

M1, M3 ve M5 reseptörleri M1 ailesini oluşturur ve Gq veya G11 proteinleri ile ilişkileri ile karakterize edilirken, M2 ve M4 reseptörleri M2 ailesindendir ve Gi proteini ile ilişkilidir.

- M1 alıcıları

Esas olarak merkezi sinir sisteminde, ekzokrin bezlerinde ve otonom sinir sisteminin ganglionlarında bulunurlar. Fosfatidil inositol (PIP2) 'yi hücre içi Ca ++ salgılayan inositol trifosfata (IP3) dönüştüren fosfolipaz C enzimini aktive eden protein Gq ve protein kinaz C'yi aktive eden diaçilgliserol (DAG) ile birleştirilirler.

- M2 alıcıları

Esas olarak kalpte, aşağıda açıklandığı gibi boşaltma sıklığını azaltarak etki ettikleri sinoatriyal düğüm hücrelerinde bulunurlar.

Kalp otomatizması

M2 reseptörleri, kalbin sinoatriyal (SA) düğümü seviyesinde daha derinlemesine incelenmiştir; bu, kardiyak mekanik aktiviteden sorumlu olan ritmik uyarıları periyodik olarak üreten otomatikliğin normalde ortaya çıktığı bir yerdir.

Sinoatriyal düğümün hücreleri, bir kardiyak sistol (kasılma) tetikleyen her aksiyon potansiyelinden (AP) sonra, repolarize olur ve yaklaşık -70 mV seviyesine geri döner. Ancak voltaj bu değerde kalmaz, ancak yeni bir aksiyon potansiyelini tetikleyen bir eşik seviyesine kadar aşamalı depolarizasyona uğrar.

Bu aşamalı depolarizasyon, aşağıdakileri içeren iyonik akımlardaki (I) kendiliğinden değişikliklerden kaynaklanır: eşiğe ulaşır ve aksiyon potansiyelinden sorumlu başka bir Ca ++ akımı (ICaL) tetiklenir.

K + (IK1) çıkışı çok düşükse ve Na + (If) ve Ca ++ (ICaT) giriş akımları yüksekse, depolarizasyon daha hızlı gerçekleşir, aksiyon potansiyeli ve kasılma daha erken gerçekleşir ve frekans kalp atış hızı daha yüksek. Bu akımlardaki aksine değişiklikler frekansı düşürür.

Norepinefrin (sempatik) ve asetilkolinin (parasempatik) neden olduğu metabotropik değişiklikler bu akımları değiştirebilir. CAMP, Kanalları doğrudan aktive eder, protein kinaz A (PKA), ICaT'nin Ca ++ kanallarını fosforile eder ve aktive eder ve Gi proteininin βγ grubu K + çıktısını aktive eder.

Muskarinik eylem M2

Kardiyak vagal (parasempatik) liflerin postgangliyonik uçları tarafından salınan asetilkolin, sinoatriyal düğüm hücrelerinin M2 muskarinik reseptörlerine bağlandığında, Gi proteininin αi alt birimi GTP için GDP'sini değiştirir ve bloğu serbest bırakarak ayrılır. βγ.

Αi alt birimi, adenil siklazı inhibe eder ve cAMP üretimini azaltır, bu da If ve PKA kanallarının aktivitesini azaltır. Bu son gerçek, ICaT için Ca ++ kanallarının fosforilasyonunu ve aktivitesini azaltır; sonuç, depolarize edici akımlarda bir azalmadır.

Gi proteininin βγ alt birimleri tarafından oluşturulan grup, Na + ve Ca ++ girdilerine karşı koyma eğiliminde olan ve depolarizasyon oranını düşüren dışa doğru bir K + akımını (IKACh) aktive eder.

Genel sonuç, spontan depolarizasyon eğiminde bir azalma ve kalp hızında bir azalmadır.

- M3 alıcıları

Muskarinik M3 reseptör şematiği (Kaynak: Takuma-sa, Wikimedia Commons)

Düz kasta (sindirim sistemi, mesane, kan damarları, bronşlar), bazı ekzokrin bezlerinde ve merkezi sinir sisteminde bulunabilirler.

Aynı zamanda Gq proteinine bağlanırlar ve pulmoner seviyede bronkokonstriksiyona neden olabilirler, vasküler endotelyum üzerinde etki ederken nitrik oksit (NO) salgılarlar ve vazodilatasyona neden olurlar.

- M4 ve M5 alıcıları

Bu reseptörler, öncekilere göre daha az karakterize edilmiş ve çalışılmıştır. Merkezi sinir sisteminde ve bazı periferik dokularda varlığı bildirilmiş, ancak işlevleri net olarak belirlenmemiştir.

Antagonistler

Bu reseptörler için evrensel antagonist, Atropa belladonna bitkisinden elde edilen ve onlara yüksek afinite ile bağlanan ve onları bu moleküle duyarsız nikotinik reseptörlerden ayırmak için bir kriteri temsil eden bir alkaloid olan atropindir.

Farklı afinitelere sahip farklı muskarinik reseptör tiplerine bağlanan çok sayıda başka antagonist madde vardır. Bazıları için farklı afinite değerlerinin kombinasyonu, tam olarak bu reseptörlerin açıklanan kategorilerden birine veya diğerine dahil edilmesine hizmet etmiştir.

Diğer antagonistlerin kısmi bir listesi şunları içerecektir: pirenzepin, metoktramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenasin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 ve MT7; ikincisi sırasıyla yeşil ve siyah mambaların zehirlerinde bulunan toksinler.

Örneğin M1 reseptörleri, pirenzepine karşı yüksek bir hassasiyete sahiptir; Triptramin, metoktramin ve himbazin ile M2'ler; 4-DAMP tarafından M3'ler; M4, MT3 toksini ve ayrıca himbacin ile yakından ilişkilidir; M5'ler M3'lere çok benziyor, ancak onlarla ilgili olarak AQ RA 741 ile daha az ilişkili.

Referanslar

1. Ganong WF: Nörotransmiterler ve Nöromodülatörler, içinde: Tıbbi Fizyolojinin İncelenmesi, 25. baskı. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Hipokampusta GABAerjik iletimin modülasyonunda muskarinik reseptörlerin rolü. Doktor derecesine hak kazanmak için hafıza. Özerk Madrid Üniversitesi. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Kalbin ritmik uyarımı, içinde: Textbook of Medical Physiology, 13th ed; AC Guyton, JE Hall (editörler). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, içinde: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. baskı; RF Schmidt ve diğerleri (editörler). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, içinde: Physiologie, 6. baskı; R Klinke ve diğerleri (editörler). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Sinaptik İletimin Modülasyonu: İkinci İleticiler, İçinde: Sinir Bilimi Prensipleri, 5. baskı; E Kandel ve diğerleri (eds). New York, McGraw-Hill, 2013.