ASETILKOLINESTERAZ: YAPI, FONKSIYONLAR VE INHIBITÖRLER - BIYOLOJI - 2025

Asetilkolinesteraz (asetilkolin asetil hidrolaz, EC 3.1.1.7), bir enzim öncelikli olarak, merkezi sinir sisteminde bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi görevi, asetilkolinin nörotransmiterinin hidrolitik işlemesidir.

Postsinaptik hücrelerin uyarılmasına aracılık etmek için asetilkolin reseptörü ile birlikte çalışan ve katalitik mekanizması şaşırtıcı derecede hızlı olan hücre zarı ile ilişkili bir enzimdir.

Asetilkolinesterazın Yapısı (Kaynak: Wikimedia Commons)

Mekanik bakış açısından, bu enzim bir serin hidrolaz olarak görülebilir ve aktif bölgesinin katalitik alanında serin proteazların karakteristik amino asit üçlüsünü içerir: serin, histidin ve asidik bir kalıntı. Bununla birlikte, asidik kalıntı bir glutamattır, halbuki serin proteazlar normalde bir aspartata sahiptir.

Asetilkolin Yapısı (Kaynak: Alinebloom, Wikimedia Commons)

Asetilkolinesterazın katalitik aktivitesini kolinerjik sinir dokuları ve kas dokuları ile ilişkilendiren ilk gözlemlerden biri Dale tarafından 1914'te yapıldı; daha sonra kolinerjik olmayan nöronlarda ve hematopoietik, osteojenik ve neoplastik hücrelerde de bulunduğu belirlenmiştir.

Çeşitli organizmaların incelenmesi sayesinde, şu anda enzimin eritrositler, sinir ve kas hücreleri, elektriksel organlar ve diğerleri gibi farklı hücre tiplerinin zarında bulunduğu bilinmektedir.

yapı

Tersiyer ve kuaterner yapı

Doğal veya "in vivo" koşullar altında, asetilkolinesteraz, bir oligomerik yapı (birkaç alt birimden) oluşturmak üzere bir araya gelen az çok 80 kDa'lık birkaç katalitik alt birimden oluşan polimorfik bir enzimdir.

Bu alt birimlerin miktarı ve karmaşıklığı, hücre tipine ve dikkate alınan türe bağlıdır.

Daha karmaşık enzim formlarının bazıları, disülfür köprüleriyle bağlanan küresel (G) veya asimetrik (A) formlara sahip katalitik alt birimlere sahiptir. Disülfür köprüleri, amino asit sisteininin iki kalıntısının tiol gruplarının (-SH) iki sülfür molekülü arasında oluşan kovalent bağlardır.

Her G alt birimi tek bir aktif bölge içerirken, A alt birimleri genel olarak üç yapısal alana sahip olmakla karakterize edilir, yani: katalitik alt birimler, glisin, hidroksiprolin ve hidroksilisin kalıntıları bakımından zengin kolajen benzeri kuyruklar ve diğerleri kollajenik olmayan yapıştırıcılar (kollajenden farklı).

Asimetrik asetilkolinesteraz formları, sırasıyla 12, 8 ve 4 katalitik alt birime sahip olan A12, A8 ve A4 olarak bilinir.

Genel olarak, aktif bölgedeki katalitik alanın kalıntıları, alt birimlerin "derin" bir bölgesinde bulunur; bu, bu enzimi katalize eden reaksiyonun hızlı hızı ve substratın bu bölgelere görünür şekilde erişilemezliği açısından çelişkili olarak görülebilir. .

Enzimin polimorfizmine bakılmaksızın, hem küresel hem de asimetrik alt birimler benzer katalitik aktivitelere sahiptir.

Varyantlar

Eritrositler gibi sinir hücreleri dışındaki belirli hücreler, ağırlıklı olarak küresel, dimerik ve çoğunlukla plazma zarının dış yüzü ile ilişkili asetilkolinesteraz enzimleri üretir.

Eritrosit enzimi, daha az yapısal karmaşıklığa sahip olmasına rağmen, aynı zamanda aktif katalitik alanı büyük hidrofilik bölgede bulunan amfipatik bir enzim iken, karboksil terminal bölgesini içeren hidrofobik alan, onu zarda sürdürmekten sorumludur. .

Birincil yapı

Asetilkolinesteraz dizisi hakkındaki mevcut bilgilerin çoğu, Pasifik Okyanusu'nda yaşayan ve geleneksel olarak sinir sisteminin farklı proteinlerinin incelenmesi için model organizma olarak kullanılan bir vatoz balığı olan Torpedo californica'nın enziminin çalışmasından kaynaklanmaktadır.

Asetilkolinesteraz alt birimleri, daha sonra olgun alt birimlere yol açmak için işlenen pro-proteinler olarak sentezlenir. Her bir alt birim, yaklaşık 575 amino asit ve 65 kDa moleküler ağırlığa sahip bir polipeptitten oluşur ve bu,% 7-8 karbonhidrat kalıntılarının (glikosilasyon) eklenmesiyle arttırılır.

Alt birimlerin aktif bölgesinin katalitik aktivitesi, katalitik alt birimlerin "derin" bir bölgesinde bulunan 200 konumunda bir serin kalıntısı ile belirlenir.

Enzimin farklı varyantları veya izoformları, her iki ucunda (5 've 3') ön haberci RNA'ların "alternatif eklenmesi" için farklı bölgeler sayesinde organizmalarda mevcuttur. Her bir alt birimin izoformunun karboksil terminal dizisi, oligomerlerin birbirleriyle birleşimini belirleyen şeydir.

Özellikleri

Asetilkolinesteraz, birbiriyle ilintili olması gerekmeyen çoklu biyolojik fonksiyonlara sahip bir enzimdir. Embriyogenez, embriyonik nöral genişleme, kas gelişimi ve sinaptogenez sırasındaki farklı ifadesi ile kanıtlanmış bir gerçek.

Yukarıda vurgulandığı gibi, asetilkolinin hızlı hidrolizinde ve dolayısıyla bunun nöromüsküler sinaptik boşlukta veya merkezi sinir sisteminin kolinerjik sinaptik boşluklarında etkisini düzenlemede önemli bir role sahiptir.

Fonksiyonlarına bir örnek, bir motor nöron ve bir kas lifi arasında bulunan bir motor uç plakası olarak bilinen bir tür kimyasal sinaps sayesinde ortaya çıkan iskelet kası kasılmasıdır.

Bu sinapsta, elektriksel bir dürtü yaymak için motor nörondan salınan yüzlerce asetilkolin yüklü vezikül elde edilir.

Bu nörotransmisyon süreci oldukça karmaşıktır, ancak asetilkolinesterazın katılımı, nörotransmiter asetilkoline bağlı olan sinaptik iletimin sonlandırılması için çok önemlidir, çünkü parçalanması ve ardından sinaptik yarığın dışına yayılmasıyla sonuçlanması gerekir. membran uyarımı.

Bu nedenle, asetilkolinesteraz enzimi, nöromotor sinapstaki bu vericinin konsantrasyonunu düzenlemekten sorumludur.

Enzimin diğer "klasik olmayan" fonksiyonları nörojenez veya sinir hücrelerinin büyümesi ile ilgilidir; diğerlerinin yanı sıra hücre yapışması, sinaptogenez, orta beyindeki temel nigrada nöron-dopamin aktivasyonu, hematopoietik süreçler ve şiirsel trombüs süreçleri ile.

İnhibitörleri

Asetilkolinesteraz inhibitörleri, asetilkolini hidrolize etmesini önleyerek çalışır ve böylece bu nörotransmiterin etki seviyesini ve süresini arttırır. Etki mekanizmalarına göre tersinir ve geri döndürülemez olarak sınıflandırılabilirler.

Tersinmez inhibitörler

Bunlar, asetilkolinesterazın hidrolitik aktivitesini, enzimin aktif bölgesindeki serin kalıntısına kovalent bağlanarak geri döndürülemez şekilde inhibe edenlerdir. Bu grup esas olarak organofosfatlardan oluşur.

Genel olarak, bunlar birçok böcek ilacında bulunan aktif bileşiklerdir ve çok sayıda kaza sonucu zehirlenme ölümünden sorumludur. Fosforik, fosfonik, fosfinik veya fosforamidik asitten türetilen esterler veya tiollerdir.

Sarin, tabun, soman ve siklosarin, periferik sinir sisteminde asetilkolinesterazı bloke ederek solunum ve dolaşım yetmezliğine neden olarak bir insanı öldürebildikleri için insan tarafından sentezlenen en toksik bileşikler arasındadır.

Organofosfat inhibitörü "Sarin" in moleküler yapısı (Kaynak: Sivizius, Wikimedia Commons aracılığıyla)

Örneğin Sarin, teröristlerin kullanımına yönelik kimyasal bir silah olarak kullanılan bir "sinir gazı" dır.

Tersinir inhibitörler

Bu sınıflandırma sıralaması, aktif bölgede bir serin kalıntısının geçici ve tersine çevrilebilir karbamilasyonu yoluyla çalışan rekabetçi ve rekabetçi olmayan inhibitörleri gruplandırır ve çoğu bitki veya mantar kaynaklarından sentezlenmiş ve saflaştırılmıştır.

Fizostigmin ve neostigmin gibi karbamatlar, sırasıyla glokom ve miyastenia gravis gibi hastalıkların tedavisi için ilaç olarak kullanılan geri dönüşümlü inhibitörlerdir.

Bu gruptaki diğer terapötik ajanlar ayrıca Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, ameliyat sonrası bağırsak tıkanıklıkları (ameliyat sonrası ileus), mesane şişkinliği ve antikolinerjik aşırı doz için panzehir olarak kullanılır.

Bütirilkolinesteraz

Bazı asetilkolinesteraz inhibitörlerine karşı ilginç bir doğal mekanizma, butirilkolinesteraz olarak bilinen daha az spesifik bir enzimin katılımıyla ilgilidir.

Bu enzim aynı zamanda asetilkolini hidrolize edebilir ve aynı zamanda asetilkolinesteraz üzerinde olumsuz etkilerini göstermeden önce bu toksinler ile reaksiyona giren moleküler bir tuzak görevi görebilir.

Asetilkolinesteraz ve Alzheimer hastalığı

Asetilkolinesterazın, patolojinin karakteristiği olan senil plakların bileşenleri ile stabil bir kompleks oluşturduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu enzimin bazı değiştirilmiş glikosilasyon modelleri, beyindeki amiloid plaklarının varlığı ve oluşumu ile ilişkilendirilmiştir.

Bu nedenle, tersinir asetilkolinesteraz inhibitörlerinin çoğu, bu hastalığın ve diğer ilgili nörodejeneratif durumların tedavisi için birinci nesil ilaçlar olarak kullanılmıştır. Bunlara donepezil, rivastigmin ve galantamin dahildir.

Referanslar

1. Dvir, H., Silman, I., Harel, M., Rosenberry, TL ve Sussman, JL (2010). Asetilkolinesteraz: 3B yapıdan işleve. Kimyasal-Biyolojik Etkileşimler, 187, 10–22.
2. Houghton, P., Ren, Y. ve Howes, M. (2006). Bitkilerden ve mantarlardan asetilkolinesteraz inhibitörleri. Natural Product Reports, 23, 181–199.
3. Krsti, DZ, Lazarevi, TD, Bond, AM ve Vasi, VM (2013). Asetilkolinesteraz İnhibitörleri: Farmakoloji ve Toksikoloji. Güncel Nörofarmakoloji, 11, 315–335.
4. Mukherjee, PK, Kumar, V., Mal, M. ve Houghton, PJ (2007). Bitkilerden asetilkolinesteraz inhibitörleri. Phytomedicine, 14, 289–300.
5. Quinn, DM (1987). Asetilkolinesteraz: Enzim Yapısı, Reaksiyon Dinamiği ve Sanal Geçiş Durumları. Chem Rev., 87, 955-979.
6. Racchi, M., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, C. ve Govoni, S. (2004). Asetilkolinesteraz inhibitörleri: eski moleküllerin yeni aktiviteleri. Farmakolojik Araştırma, 50, 441-451.
7. Rosenberry, T. (1975). Asetilkolinesteraz. Enzimolojideki Gelişmeler ve Moleküler Biyolojinin İlgili Alanları, 43, 103–218.
8. Soreq, H. ve Seidman, S. (2001). Asetilkolinesteraz - eski bir oyuncu için yeni roller. Doğa İncelemeleri, 2, 294-302.
9. Talesa, VN (2001). Alzheimer hastalığında asetilkolinesteraz. Yaşlanma ve Gelişim Mekanizmaları, 122, 1961–1969.