AMINOGLIKOZITLER: SINIFLANDIRMA, ETKILER, ENDIKASYONLAR, KONTRENDIKASYONLAR - İLAÇ - 2025

Aminoglikositler antibiyotik bir grup, aynı kimyasal ve farmakolojik özelliklere sahiptir vardır. Aerobik Gram negatif bakterilere karşı bakterisidal etkiye sahiptirler (soluk pembeye boyayan ve koyu mavi veya mor renkte Gram boyayan bakteriler).

Keşfedilen ilk aminoglikozit 1943'te streptomisindir. Daha sonra tobramisin ve gentamisin etkili anti-Gram negatif antibiyotikler olarak ortaya çıktı. 1970'lerde (1970), amikasin, netilmisin ve dibekasin gibi yarı sentetik aminoglikozitler geliştirildi.

Antibiyotik Streptomisinin kimyasal yapısı (Kaynak: Edgar181, İngilizce Wikipedia, Wikimedia Commons aracılığıyla)

Bu ailenin üyelerinin çoğu, yapılarında bir veya daha fazla amino şekere glikosidik bir bağ ile bağlanmış bir aminosiklitole (bir amino grubu R-NH2 olan bir siklik alkol) sahiptir, bu nedenle bunlar aslında aminoglikositler-aminosiklitollerdir.

Bu antibiyotikler oral olarak emilmez, bu nedenle parenteral olarak (intravenöz, intramüsküler veya subkutan) uygulanır veya topikal olarak kullanılır. Daha önce metabolize edilmeden glomerüler filtrasyonla elimine edilirler.

Bu ailenin tüm üyeleri bir dereceye kadar nefrotoksisite (böbrek toksinleri) ve / veya ototoksisite (hem kulak hem de vestibüler sistem için toksiktir, işitme ve denge bozukluklarına neden olabilirler).

Genellikle bazı beta-laktamlarla (başka bir antibiyotik ailesi) kombinasyon halinde kullanılırlar ve kullanımları genellikle ciddi enfeksiyonlarla sınırlıdır.

Bu antibiyotikler, bu ilaçlara alerjik reaksiyon geliştiren hastalarda kontrendikedir. Anne sütüne geçmelerine rağmen bağırsak (oral) yolla emilmedikleri için emzirme döneminde gerekirse anneye uygulanmaya uygun görülürler.

Hamilelik sırasında kullanımına sadece klinik faydaların risklerden daha ağır bastığı durumlarda izin verilir (risk kategorisi D).

Hareket mekanizması

Tüm aminoglikozitler, duyarlı bakterilerde protein sentezini inhibe eder. Bunlar bakteriyel ribozomların 30S birimine yapışır ve işlevini engeller. Bakteriyostatik olan protein sentezini inhibe eden çoğu antimikrobiyal ajanın aksine, bunlar bakterisidaldir.

"Bakteriyostatik", bakteri anlamına gelen "bakteri" ön ekinden ve değişmeden, Yunanca biten statik anlamına gelen "durağanlık" kelimesinden türemiştir. Tıpta bakteriyostatik ajanlar, bakterilerin metabolizmasını azaltmak, büyümelerini ve çoğalmalarını azaltmak için kullanılır.

Bakteriyostatik ajan çözünme yoluyla elimine edilirse, önceden inhibe edilen bakteriler gelişmeye devam edecektir. Bakterisidal ajan, bakterileri öldürebilen ajandır. Aminoglikozitler bakteri öldürücüdür.

Aminoglikozitlerin bakterisidal etkisi konsantrasyona bağlıdır. Aminoglikozitler, akuaporinler adı verilen su kanalları yoluyla aerobik Gram negatif bakterilerin periplazmik boşluğuna nüfuz eder.

Sitoplazmik membrandan geçiş elektron taşınmasına bağlıdır ve anaerobiyoz (oksijensizlik), kalsiyum, magnezyum, asidik pH veya hiperosmolarite tarafından inhibe edilebilir veya bloke edilebilir.

Hücrenin içine girdikten sonra, aminoglikozitler, 30S alt biriminde polisomlara (aynı mRNA'yı çeviren çoklu ribozomlar) bağlanır. Protein sentezine müdahale ederek bir okuma başarısızlığı ve mRNA çeviri sürecinin erken sonlandırılmasına neden olurlar.

Bu, hücre zarına yerleştirildiğinde geçirgenliğini değiştiren ve daha sonra bu antibiyotiklerin daha sonra girişini kolaylaştıran kusurlu proteinler üretir. Daha sonra iyon sızıntıları gözlenir ve ardından bakterilerin ölümünden önce proteinler kaybolana kadar daha büyük moleküller görülür.

sınıflandırma

Aminoglikozitler, aminoglikozid bileşeni olan veya olmayan bir aminosiklitole sahip olup olmadıklarına bağlı olarak iki büyük gruba ayrılır: aminosiklitol içeren aminoglikozitler ve aminoglikozid içermeyen aminosiklitol.

Aminoglikozit bileşenli aminosiklitol içerenler olan birinci grupta iki alt grup bulunmaktadır. Bu alt gruplar aminosiklitolün farklı bileşenlerinden oluşur: streptidin ve deoksistreptamin.

Aminoglikosit Amikasinin kimyasal yapısı (Kaynak: Brenton, Wikimedia Commons aracılığıyla)

Dolayısıyla, aminosiklitol streptidin içeren bir alt grup ve aminosiklitol deoksistreptamin içeren bir başka alt grup vardır. Her gruptaki en önemli aminoglikozidler aşağıda gösterilmiştir.

Aminosiklitol ile aminoglikozit

Aminosiklitol Streptidin: Streptomisin

Aminosiklitol deoksistreptamin: bu grup içinde Kanamisin, Gentamisin ve diğer aileler vardır.

Kanamisin ailesi:

- Kanamisin

- Amikasin

- Tobramisin

- Dibekacin

Gentamisin ailesi:

- Antibiyotik

- Sisomisin

- Netilmisin

- Isepamisin

Diğerleri:

- Neomisin

- Paromomisin

Aminoglikozitsiz Aminosiklitol: Spectinomycin

Aminoglikozid Neomisinin kimyasal yapısı (Kaynak: Ayacop, Wikimedia Commons)

Yan etkiler

Tüm aminoglikozitler böbrek sistemi, işitme sistemi ve vestibüler sistem için potansiyel olarak toksiktir. Bu toksik etkiler geri döndürülebilir veya geri döndürülemez olabilir. Bu olumsuz ikincil sonuçlar, bu antibiyotiklerin uygulanmasını ve kullanılmasını zorlaştırır.

Uzun süreler ve yüksek dozlarda bir aminoglikozid sağlanması gerektiğinde, bu hasarların ilk aşamalarda geri dönüşümlü olması nedeniyle işitsel, vestibüler ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir.

- Ototoksisite

Aminoglikozitler uygulandığında, hem işitme sistemi hem de vestibüler sistemde işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu ilaçlar, özellikle yüksek dozlar kullanıldığında, iç kulağın perilenf ve endolenfinde birikir ve yoğunlaşır.

Bu kulak sıvılarından plazmaya geri difüzyon çok yavaştır ve kulaktaki aminoglikositlerin yarı ömrü kan plazmasındakinden 5 ila 6 kat daha uzundur. Sürekli olarak yüksek plazma konsantrasyonlarına sahip hastalarda ototoksisite daha yaygındır.

Düşük dozlarda, saç hücrelerinin uçlarını (stereocilia) etkileyen vestibüler organın duyu hücrelerinde ve kokleada hasar gözlenir. Daha yüksek dozlarda, bu hücrelerde duyu hücrelerinin yok olmasına kadar varan bazal hasar gözlenir.

Duyusal hücreler yok edildiğinde, etki geri döndürülemez ve sonuç olarak kalıcı işitme kayıpları meydana gelir. Koklear duyu hücreleri yaşla birlikte kaybolduğundan, yaşlı hastalar bu antibiyotiklerin kullanımı ile ototoksisiteye daha duyarlı hale gelmektedir.

Furosemid veya etakrinik asit gibi ilaçlar, aminoglikositlerin ototoksik etkisini arttırır. Her iki ilaç da yüksek tansiyon ve ödemi tedavi etmek için kullanılan loop diüretiklerdir (idrar çıkışını arttırır).

Tüm aminoglikositlerin hem koklear hem de vestibüler işlevi etkileyebilmesine rağmen, belirgin bir tercihli toksisite vardır.

Bu nedenle, streptomisin ve gentamisin tercihen vestibüler sistemi etkilerken, amikasin, kanamisin ve neomisin birincil olarak işitsel işlevi etkiler ve tobramisin her iki işlevi de eşit şekilde etkiler.

Koklear ototoksisitenin belirtileri

Ototoksisitenin ilk belirtisi olarak, genellikle yüksek frekanslı tinnitus (dışarıdan gelen herhangi bir sesle ilişkili olmayan tıslama veya uğultu) meydana gelir. Tedaviye ara verilmezse birkaç gün içinde hasar kalıcı olacaktır.

Tinnitus iki haftaya kadar sürebilir ve önce yüksek frekanslı seslerin algılanması kaybolduğu için hasta başlangıçta işitme kaybının farkında değildir. Tedaviye bu koşullar altında devam edilirse, işitme kaybı ilerleyerek konuşma problemleri geliştirir.

Vestibüler ototoksisite semptomları

Başlangıçta orta şiddette baş ağrısı görülür. Ardından bir ila iki hafta sürebilen kusma, mide bulantısı ve duruş dengesi sorunları ortaya çıkar. En belirgin semptomlar, görsel işaretler olmadan oturmakta veya ayakta durmakta zorluk çeken dik pozisyonda vertigodur.

Akut semptomlar aniden azalır ve yaklaşık iki aylık bir süre boyunca kronik labirentit belirtileri ile yer değiştirir. Aşamalı olarak telafi oluşur ve ardından gözleri kapatırken yalnızca semptomlar ortaya çıkar. Bu aşamadan sonra iyileşme 12 ila 18 ay gerektirir.

Bu hastaların çoğunda bir dereceye kadar kalıcı hasar kalır. Vestibüler hasar için spesifik bir tedavi olmadığından, aminoglikozidin ilk klinik belirtilerde askıya alınması kalıcı yaralanmalardan kaçınmak için tek etkili önlemdir.

- Nefrotoksisite

Birkaç gün bir aminoglikozid ile tedavi gören hastaların yaklaşık% 8 ila 25'i bir miktar geri dönüşümlü böbrek yetmezliği geliştirir. Bu toksisite, renal proksimal tübül hücrelerinde aminoglikositlerin birikmesi, konsantrasyonu ve tutulmasının bir sonucudur.

Sonuç olarak, proksimal tübülün yapısı ve işlevi değiştirilir. Başlangıçta idrarda orta düzeyde proteinüri ve hiyalin döküntüleri görülür. Birkaç gün sonra, plazma kreatinin değerlerinde hafif bir artışla birlikte glomerüler filtrasyon hacminde bir azalma görülür.

Proksimal tübül rejenerasyon kapasitesine sahip olduğundan böbrek değişiklikleri genellikle geri dönüşümlüdür. Renal toksisite, verilen toplam miktara ve kullanılan aminoglikozide bağlıdır.

Neomisin, renal kortekste diğer aminoglikositlerden çok daha fazla miktarda yoğunlaştığı için daha fazla renal toksisite sergileyen aminoglikozitlerden biridir.

- Nörotoksisite ve diğer toksik etkiler

Diğer daha az sıklıkta toksik etkiler tanımlanmıştır, bunların arasında solunum problemlerine ve / veya bazı kaslarda felce neden olabilen nöromüsküler blokaj vardır. Geçici körlük alanları olan skotoma ve periferik nöritin ortaya çıkmasıyla optik sinir fonksiyonundaki değişiklikler.

Aminoglikozid direnci

Mikroorganizmaların aminoglikozitlere direnci aşağıdaki nedenlerden herhangi birine bağlı olabilir: 1) Bakteriyel membranlar bu antibiyotiklere karşı dayanıklıdır 2) bu bakterilerin ribozomları antibiyotiğe düşük bir afiniteye sahiptir 3) bakteriler enzimleri sentezler. aminoglikozidi inaktive ederler.

İlk iki neden, aminoglikozitlere karşı doğal direnci açıklar. Öte yandan enzim inaktivasyonu, aminoglikositlerin kullanımıyla klinik olarak tanımlanan edinilmiş direnci açıklar.

Bu enzimlerin sentezi için genler, plazmitler aracılığıyla iletilir. Plazmidler, kromozom dışı DNA'nın dairesel yapılarıdır. Bu plazmitler doğada geniş çapta dağılmıştır, ancak özellikle hastane ortamlarındaki bakterilerde bulunur.

Plazmidler birçok enzimi kodlar ve bunlar aminoglikozitleri inaktive eder. Her bir aminoglikozidi etkisiz hale getiren enzimler farklı olduğundan, birine karşı direnç, bir başkasına karşı direnç göstermeyebilir.

Bununla birlikte, bu streptomisin ve gentamisin için doğru olsa da, gentamisine direnç durumunda (buna neden olan enzim olarak çift işlevlidir), tobramisin, amikasin, kanamisin ve netilmisine direnç aynı anda ortaya çıkacaktır.

Belirteçler

Daha az toksik antibiyotikler geliştirilmiş olmasına rağmen, aminoglikozidlerin kullanımı enterokok veya streptokokların neden olduğu ciddi enfeksiyonlarla mücadelede önemli bir araç olmaya devam etmektedir.

Gentamisin, amikasin, tobramisin ve netilmisin, Gram-negatif aerobik bakterilere karşı geniş bir spektruma sahiptir. Kanamisin ve streptomisin daha dar bir spektruma sahiptir ve Pseudomonas aeruginosa veya Serratia spp. İçin kullanılmamalıdır.

Gentamisin, streptokoklar ve enterokoklar için penisilin veya vankomisin ile birlikte kullanılır. Tobramisin, Pseudomonas aeruginosa ve bazı Proteus türleri için kullanılır. Hastane enfeksiyonları (hastane enfeksiyonları) için amikasin ve netilmisin kullanılır.

Yukarıdakiler aminoglikozidler için en sık görülen endikasyonları temsil etse de, bu antibiyotiklerin akılcı kullanımı, rahatsız edici ajanın kültürüne ve antibiyogramına dayanmalıdır.

Kontrendikasyonlar

Aminoglikozitler, bu antibiyotiklere alerjik reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir. Dirençli mikropların neden olduğu hastalıklarda kullanılmamalıdır. Daha az toksik alternatifler varsa, hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Böbrek hastalığı ve / veya işitme problemi olan hastalarda göreceli kontrendikasyonlar vardır.

Referanslar

1. Boussekey, N. ve Alfandari, S. (2007). Aminoglikozitler. EMC-Tıp Antlaşması, 11 (1), 1-4.
2. Sırasında-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R. ve Falagas, ME (2009). Hala aminoglikozidlere ihtiyacımız var mı? Uluslararası antimikrobiyal ajanlar dergisi, 33 (3), 201-205.
3. Goodman ve Gilman, A. (2001). Terapötiklerin farmakolojik temeli. Onuncu baskı. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J. ve Mobashery, S. (2000). Aminoglikozidler: eylem ve direniş mekanizmalarına ilişkin perspektifler ve direnişe karşı koyma stratejileri. Antimikrobiyal ajanlar ve kemoterapi, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A. ve Schaubert, LV (1978). Tıbbi farmakolojinin gözden geçirilmesi. Lange Medical Yayınları.
6. Palomino, J. ve Pachon, J. (2003) Aminoglikozidler, Bulaşıcı hastalıklar ve klinik mikrobiyoloji 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Yaşlı yetişkinlerde antibiyotikler. Porto Riko sağlık bilimleri dergisi, 23 (1).