BARBITURATLAR: ÖZELLIKLERI, ETKI MEKANIZMASI VE ETKILERI - ARTE - 2025

Barbitüratlar barbitürik asitten türetilen bir ilaç grubudur. Bu ilaçlar merkezi sinir sistemi üzerinde sakinleştirici olarak etki ederler ve çok çeşitli beyinsel etkiler oluşturabilirler.

Barbitüratların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi, hafif sedasyondan tam anesteziye neden olabilir. Sebep olunan etki büyük ölçüde tüketilen ilacın dozuna bağlıdır.

Barbitüratların ana etkisi sedasyon olmasına rağmen, bu ilaçlar aynı zamanda beyin seviyesinde bu tür etkileri gerçekleştirebildikleri için anksiyolitik, hipnotik ve antikonvülsan olarak da kullanılmaktadır.

Aynı şekilde, barbitüratlar vücutta analjezik etkilere neden olarak karakterize edilirler, ancak bu tür etkiler genellikle zayıftır ve çok kalıcı değildir, bu nedenle genellikle terapötik anestezi amacıyla kullanılmazlar.

Şu anda barbitüratların psikoterapötik ilaçlar olarak rolü hakkında önemli tartışmalar var. Bu maddeler hem fiziksel hem de psikolojik olarak yüksek bir bağımlılık potansiyeline sahiptir ve çok sayıda yan etki yaratır.

Aslında, son yıllarda, anksiyete ve uykusuzluk gibi durumların tedavisinde benzodiazepinler ile barbitüratlar yerini almıştır, çünkü ikincisi daha yüksek etkinlik oranlarına sahip daha güvenli ilaçlardır.

Tarih

Barbituratlar, ilk olarak 1864'te Alman kimyager Adolf von Baeyer tarafından sentezlenen bir madde olan barbitürik asitten gelen bir ilaç ailesidir.

Barbitürik asit sentezi, üre (hayvan dışkısından elde edilen bir ürün) ve malonik asit (elmalardan elde edilen bir asit) kombinasyonu yoluyla gerçekleştirildi. Bu iki maddenin karışımından, Baeyer ve iş arkadaşlarının barbitürik asit olarak adlandırdıkları bir asit elde edildi.

Barbitürik asit molekülü. Kaynak: Arrowsmaster

Barbitürik asit, menşei itibariyle farmakolojik olarak aktif bir madde olmadığı için ilaç olarak kullanılmamıştır. Bununla birlikte, ortaya çıktıktan sonra çok sayıda kimyager, çok çeşitli barbitürik asit türevlerini araştırmaya başladı.

Başlangıçta, barbitürik asit türevleri için hiçbir terapötik değer bulunmadı, 1903'te iki Alman kimyager Emil Fischer ve Josef von Mering, maddenin yatıştırıcı özelliklerini keşfetti. O anın bir sonucu olarak, madde Veronal adı altında pazarlanmaya başlandı.

Şu anda, barbitüratlar anestezi indüklemek için kullanılan pentotal yoluyla ve antikonvülsan bir ilaç olarak fenobarbital adı altında pazarlanmaktadır.

Bununla birlikte, her iki ilaç da, tüketimlerinin neden olduğu yüksek bağımlılık ve barbitüratların sunduğu sınırlı sayıda yararlı etki nedeniyle, bugün bir miktar kullanım dışı bırakılmıştır.

Barbitüratların etki mekanizması

Barbitüratlar, vücut yağında kolayca çözünen, yağda çözünen maddelerdir. Madde vücutta uygulanmasıyla kan dolaşımına ulaşır.

Psikoaktif bir madde olan barbitüratlar, kan yoluyla beyin bölgelerine seyahat ederler. Kan-beyin bariyerini kolayca aşarlar ve beynin belirli bölgelerine girerler.

Beyin seviyesinde, barbitüratlar, hedef hücrelerinde, yani nöronlarda birden fazla etkiye sahip olmaları ile karakterize edilir.

GABA'da eylem

İlk olarak, barbitüratlar, beyindeki ana inhibe edici nörotransmiter olan gama-aminobutik reseptöre (GABA) bağlanma konusunda öne çıkıyor. Bu reseptörlere bağlandıklarında, barbitüratlar, nöronu hiper polarize eden ve sinir impulsunu bloke eden bir kalsiyum akışı üretir.

Bu anlamda, barbitüratlar, merkezi sinir sisteminin spesifik olmayan baskılayıcıları olarak hareket ederek hem sinaptik öncesi hem de sinaptik sonrası seviyede etkiler üretir.

Şu anda, barbitüratların GABA reseptörü üzerindeki spesifik bağlanma sahası bilinmemektedir. Ancak benzodiazepinlerden farklı olduğu bilinmektedir.

Benzodiazepinler için rekabetçi bir antagonist ilaç olan fluamesenil, barbitüratlara karşı antagonistik aktiviteye sahip değildir. Bu gerçek, her iki maddenin de farklı bağlayıcı noktalara sahip olduğunu göstermektedir.

Öte yandan, barbitüratlarla etiketlenmiş GABA ve benzodiazepinlerin birlikte uygulandığı radyolojik çalışmalar, ikincisinin GABA reseptörüne bağlanmayı artırdığını göstermiştir.

Bu son gözlem, barbitürat tüketimi diğer psikoaktif maddelerle birleştirildiğinde toksisitedeki önemli artışı haklı göstermeye gelince önemlidir.

Glutamat üzerindeki etki

Barbitüratlar ayrıca glutamatın çalışma şeklini de etkiler; glutameterjik reseptörler AMPA, NMDA ve kainat reseptörlerine bağlanırlar.

Glutamatın beyin seviyesindeki rolü, GABA'nınkine karşıttır. Yani inhibe etmek yerine, merkezi sinir sisteminin işleyişini heyecanlandırır.

Bu durumda, barbitüratlar seçici bir şekilde AMPA ve kainat reseptörlerinin antagonistleri olarak hareket ederler, bu nedenle glutamatın uyarılabilirliğini azaltarak depresan maddeler olarak da hareket ederler.

L-Glutamate'in yapısal formülü. Kaynak: Jü

Voltaj kapılı sodyum kanalları, elektriksel uyarıları oluşturmak için nöronun depolarizasyonuna katkıda bulunur. Aslında, bazı çalışmalar barbitüratların aktivitesinin bu kanallarla ilişkili olduğunu ve terapötik kabul edilenlerin çok üzerinde kasılmalar ürettiğini göstermektedir.

Son olarak, barbitüratların, nöronun yeniden polarizasyonunu etkileyen voltaj kapılı potasyum kanallarını etkilediği unutulmamalıdır. Bu anlamda bazı barbitüratların çok yüksek konsantrasyonlarda kanalları engellediği görülmüştür ki bu nöronun uyarılmasına neden olur.

Barbitüratların aktivitesiyle ilgili bu faktör, metoheksital gibi bu ilaçlardan bazılarının ürettiği oldukça sarsıcı etkiyi açıklayabilir.

Efekt düzenleme

Barbituratlar, çeşitli farmakolojik eylemler sunarak karakterize edilir. Farklı etki mekanizmaları nedeniyle bu maddeler beyin seviyesinde tek bir aktivite gerçekleştirmezler.

Antiepileptik ilaçlar

Bir yandan barbitüratlar, merkezi sinir sisteminde oluşturdukları nonspesifik depresyonu yansıtmayan antikonvülsan etkileri sayesinde antiepileptik ilaçlardır.

Sakinleştiriciler veya anksiyolitikler

Öte yandan, barbitüratların analjezik aktiviteden yoksun olmasına rağmen, yatıştırıcı veya anksiyolitik olarak kullanılabilen maddelerle sonuçlanırlar. Anksiyete tedavisi için daha güvenli ve daha etkili oldukları için benzodiazepinler ile değiştirilmişlerdir.

Bu anlamda, barbitüratlar şu anda epilepsi, kolera, eklampsi, menenjit, tetanoz ve lokal anestetiklere ve striknine toksik reaksiyonlara bağlı akut nöbetlerin tedavisi için endike olan ilaçlardır.

Bununla birlikte, barbitüratların akut nöbetlerin tedavisi için terapötik uygunluğu, bu tipteki tüm ilaçları kapsamaz, fenobarbital önerilen tek barbitürattır.

Diğerleri

Öte yandan, barbitüratların günümüzde inme tedavisinde ve bu gibi durumlarda etkili ilaçlar oldukları için yenidoğanlarda antikonvülsan bir ilaç olarak kullanıldığı unutulmamalıdır.

Aslında, benzodiazepinlerin kullanılmayan barbitüratları bıraktığı anksiyete bozukluklarının tedavisinde olanların aksine, fenobarbital, neonatologlar arasında antikonvülsan amaçlar için ilk tercih edilen ilaçtır ve benzodiazepinleri arka plana düşürür.

Barbiturat toksisitesi

Uyuşturucu kullanımından kaynaklanan zararların değerlendirilmesi. Kaynak: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbituratlar, farklı mekanizmalarla toksik olabilen ilaçlardır. Başlıca olanlar:

Yönetilen doz

Barbitüratların ana toksik faktörü tüketim miktarında yatmaktadır.

Örneğin, butabarbitalde, 2-3 g / mL'lik bir plazma dozu sedasyon üretir, 25'lik bir plazma dozu uykululuğa neden olur ve 30 g / mL'den büyük bir konsantrasyon komaya neden olabilir.

Bununla birlikte, her türlü barbitüratın aşırı dozları tüketicide koma ve ölüme neden olur.

Farmakokinetik

Barbituratlar, yağ dokusunda maddenin birikmesine neden olabilen bir gerçektir, yüksek oranda yağda çözünen ilaçlardır. Bu rezervler harekete geçirildiğinde bu bir toksisite kaynağı olabilir.

Hareket mekanizması

Toksikolojik bir bakış açısına göre, barbitüratlar, nörona kalsiyum akışındaki artışa bağlı olarak nörotoksisite oluşturur.

Barbituratlar, nöronların mitokondrileri üzerinde hareket ederek ATP sentezinde bir azalmaya yol açacak bir inhibisyona neden olabilir.

etkileşim

Son olarak, barbitüratlar enzim indükleyicilerdir, bu nedenle bazı hormonal antagonistler, antirritmikler, antibiyotikler, antikoagülanlar, kumarin, antidepresanlar, antipsikotikler, immünosupresanlar, kortikosteroidler ve östrojenler gibi ilaçların metabolizmasını artıran ilaçlardır.

Barbituratlar ve benzodiazepinler

Farmakoterapi araçları olarak barbitüratların manzarası, benzodiazepinlerin ortaya çıkmasıyla kökten değişti.

Aslında, benzodiazepinler anksiyolitik ilaçlar olarak ortaya çıkmadan önce, anksiyete ve uyku bozukluklarını tedavi eden ana ilaçlar barbitüratlardı.

Bununla birlikte, barbitürat tüketimiyle ilişkili yan etkiler, bağımlılık ve tehlike, bu tür durumları tedavi etmek için yeni farmakolojik seçeneklerin araştırılmasını motive etti.

Bu anlamda, benzodiazepinler günümüzde anksiyete bozukluklarını tedavi etmek için çok daha güvenli, daha etkili ve yeterli ilaçlardır. Benzer şekilde, benzodiazepinler şu anda uyku bozukluklarının tedavisi için daha sık kullanılmaktadır.

İki ilaç arasındaki temel farklar şunlardır:

Hareket mekanizması

Barbitüratların etki mekanizması, GABA reseptörlerine bağlanmaları, hücre içi klor girişini arttırmaları ve ayrıca glutamat üzerindeki etkisiyle aktivitesini azaltmaları ile karakterize edilir.

Bu gerçek sedasyon, coşku ve diğer duygudurum bozukluklarına neden olur. Dahası, barbitüratların ürettiği spesifik olmayan depresan etkisi solunum depresyonuna neden olur ve yüksek dozlar tüketilirse kardiyovasküler depresyon ve ölüme neden olabilir.

Benzodiazepinlerin etki mekanizması, GABA reseptörlerine spesifik bağlanma, nörona kontrollü bir klor akışı üretme ve hiperpolarizasyon veya nöronal inhibisyon ile karakterize edilir.

Terapötik dozlarda benzodiazepinlerin kullanılması, GABA'nın etkisiyle bağlantılı olmayan bilinmeyen mekanizmalar yoluyla nöronları da inhibe eder. Bu maddelerin temel etkileri iskelet kasının sedasyonu ve gevşemesidir.

Benzer şekilde, benzodiazepin doz aşımları, merkezi sinir sistemi üzerinde küçük bir inhibitör etkiye neden olarak daha güvenli ilaçlarla sonuçlanır.

Belirteçler

Şu anda, barbitüratlar yalnızca belirli epileptik nöbet türlerinin tedavisi için ve yenidoğanlarda antikonvülsan ilaçlar olarak endikedir.

Benzodiazepinler, anksiyete ve ajitasyon, psikosomatik hastalıklar ve deliryum tremens tedavisi için endike olan ilaçlardır. Aynı şekilde kas gevşetici, antikonvülzan ve yatıştırıcı ilaç olarak kullanılırlar.

Yan etkiler

Barbitürat tüketiminin neden olduğu yan etkiler genellikle geniş ve ciddidir. Bu ilaçlar sıklıkla baş dönmesi, bilinç kaybı, dizartri, ataksi, davranışın engellenmesi nedeniyle paradoksal uyarılma ve sinir sistemi, solunum fonksiyonu ve kardiyovasküler sistemde depresyona neden olur.

Aksine, benzodiazepinlerin yan etkileri daha sınırlı ve hafiftir. Bu ilaçlar baş dönmesine, bilinç kaybına, ataksiye, davranışsal disinhibisyona ve dermatite neden olabilir.

Hoşgörü ve bağımlılık

Barbitüratların tüketimi kolayca tolerans ve bağımlılığa neden olur. Bu, vücudun istenen etkileri deneyimlemek için giderek daha yüksek dozlara ihtiyaç duyduğu ve daha sonra maddenin tüketiminin düzgün çalışması (bağımlılık) gerektirdiği anlamına gelir.

Barbitüratlara bağımlılık tablosu, kronik alkolizminkine benzer. Barbitüratlara bağımlı bir kişi tüketimi bastırdığında, genellikle nöbetler, hipertermi ve sanrılar ile karakterize bir yoksunluk sendromu yaşarlar.

Öte yandan, benzodiazepinler ancak kronik olarak ve yüksek dozlarda tüketildiklerinde bağımlılık yaratırlar. Barbitüratlarda olduğu gibi, benzodiazepinlerin kesilmesi, kronik alkolizminkine benzer bir geri çekilme modeli oluşturabilir.

İlaç etkileşimleri

Barbituratlar, karaciğerde ürettikleri enzimatik değişiklik nedeniyle 40'tan fazla ilaçla etkileşime girerler. Aksine, benzodiazepinler sadece alkolle özetleyici bir etki yaşarlar.

Referanslar

1. Asano T, Ogasawara N. GABA ve benzodiazepin reseptörünün barbitüratlar tarafından bağlanmasının klorüre bağlı uyarımı. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu; Hamilton, Andrew D. (1988). "Biyolojik olarak ilginç substratların moleküler olarak tanınması: Altı hidrojen bağı kullanan barbitüratlar için yapay bir reseptörün sentezi". Amerikan Kimya Derneği Dergisi. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (Şubat 1965) »Farelerde Barbituratların Hiperaljezik Etkisi». İngiliz Farmakoloji ve Kemoterapi Dergisi. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». 16 Haziran 2008 tarihinde orjinalinden arşivlendi. Erişim tarihi: 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. CM Anderson, BA Norquist'e. Barbituratlar, mitokondriyal depolarizasyona neden olur ve eksitotoksik nöronal ölümü güçlendirir. nörobilim dergisi, Kasım 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. ve Luini A. (1984) Barbituratlar, alkoller ve CNS uyarıcı nörotransmisyon: kainat ve quisqualate reseptörleri üzerinde spesifik etkiler. Brain Res., 291, 285-292.