MITOKONDRIYAL HASTALIKLAR: SEMPTOMLAR, NEDENLER, TEDAVILER - NÖROPSIKOLOJI - 2024

Mitokondriyal hastalıklar olarak ortaya çıkan bozuklukların çok heterojen bir grup , bir fonksiyon bozukluğu, mitokondriyal solunum zinciri sonucu. Mitokondriyal DNA'da veya nükleer DNA'da kendiliğinden veya kalıtsal mutasyonların sonucudur.

Bu mutasyonlar, normalde mitokondride bulunan proteinlerin veya RNA (ribonükleik asit) moleküllerinin değişen işlevlerine yol açar. Mitokondriyal solunum zinciri, beş kompleksten (I, II, III, IV ve V) ve bir bağlantı görevi gören iki molekülden oluşur; koenzim Q ve sitokrom c.

Mitokondri

Mitokondriyal oksidatif metabolizmadaki geniş çaplı değişiklikler, mitokondriyal hastalıklar adı altında yer alan heterojen koşulları şartlandırır. Ancak bu bozuklukların nelerden oluştuğunu daha iyi anlamak için mitokondrinin ne olduğunu bilmeliyiz.

Mitokondriyal-mitokondriyal hastalık ilişkisi

Mitokondri, oksidatif fosforilasyonda rol oynayan sitoplazmik organellerdir. Yaşamı sürdürmek ve büyümeyi desteklemek için vücudun ihtiyaç duyduğu enerjinin% 90'ından fazlasını oluşturmaktan sorumludurlar.

Mitokondri başarısız olduğunda, hücre içinde giderek daha az enerji üretilir ve hücre hasarına ve hatta hücre ölümüne neden olur. Bu süreç vücutta tekrarlanırsa, tüm sistemler başarısız olmaya başlar ve bundan muzdarip kişinin hayatı ciddi şekilde tehlikeye atılabilir.

Hastalık esas olarak çocukları etkiler, ancak yetişkinlerde hastalığın başlangıcı giderek daha yaygın hale gelmektedir.

Her insan hücresinin binlerce mitokondriyal DNA kopyası içerdiği bilinmektedir. Doğumda genellikle hepsi aynıdır ve buna homoplazi denir. Buna karşılık, mitokondriyal bozuklukları olan kişiler, her hücrede heteroplazi adı verilen mutasyona uğramış ve vahşi tip mitokondriyal DNA'nın bir karışımını barındırabilir.

Bazı mitokondriyal bozukluklar yalnızca tek bir organı etkilerken, diğer birçok mitokondriyal bozukluk birden fazla organ sistemini içerir ve sıklıkla nörolojik ve miyopatik özelliklere sahiptir. Mitokondriyal bozukluklar her yaşta ortaya çıkabilir.

yaygınlık

Prevalans açısından, mitokondriyal bozukluklar, en yaygın kalıtsal metabolik bozukluklardan biri olma noktasına kadar, önceden düşünülenden daha yaygındır.

Mevcut verilere dayanarak, mitokondriyal hastalıkların prevalansının muhafazakar bir tahmini 100.000 nüfus başına 11.5'tir.

En yaygın mitokondriyal hastalıklar

Mitokondri, farklı dokularda çok farklı işlevler gerçekleştirdiğinden, kelimenin tam anlamıyla yüzlerce mitokondriyal hastalık vardır. Her bir bozukluk, teşhisinin erken aşamalarında hastalar ve klinisyenler için kafa karıştırıcı olabilecek bir dizi semptom ve bulgu üretir.

Metabolik mekanizmamızın sorunsuz çalışmasını sağlamak için işbirliği yapması gereken yüzlerce gen ve hücre arasındaki karmaşık etkileşim nedeniyle, özdeş mitokondriyal DNA mutasyonlarının aynı olmayan hastalıklar üretebilmesi mitokondriyal hastalıkların ayırt edici özelliğidir.

Bu nedenle, en sık görülen sendromlardan bazıları ve mitokondriyal patolojinin belirtileri şunlardır:

• Alpers-Huttenlocher sendromu: Hipotoni, nöbetler ve karaciğer yetmezliği ile karakterizedir.
• Ataxic nöropati sendromu: Epilepsi, dizartri ve / veya miyopati ile karakterizedir.
• Kronik ilerleyici dış oftalmopleji (CPEO): Dış oftalmopleji, bilateral pitozis ve hafif proksimal miyopati ile kendini gösterir.
• Kearns-Sayre sendromu (KSS): 20 yaşından önce başlayan progresif dış oftalmopleji, pigmenter retinopati, ataksi, miyopati, disfaji, diabetes mellitus, hipoparatiroidizm, demans.
• Pearson sendromu: Çocukluk çağında sideroblastik anemi, pansitopeni, ekzokrin pankreas yetmezliği, renal tübüler defektler.
• Çocukluk çağı miyopatisi ve laktik asidoz: Yaşamın ilk yılında hipotoni, beslenme ve nefes almada zorluk. Ölümcül form, kardiyomiyopati ve / veya Toni-Fanconi-Debre sendromu ile ilişkili olabilir.
• Leigh sendromu: İnfantil başlangıçlı serebellar ve beyin sapı ensefalopatisinin belirtileri, maternal nörolojik hastalık öyküsü veya Leigh sendromu.
• Mitokondriyal DNA tükenme sendromu (MDS): Çocukluk döneminde başlar ve kas güçsüzlüğü ve / veya karaciğer yetmezliği ile karakterizedir.
• Ataksi ve rinitis pigmentosa (NARP) ile nörojenik zayıflık: Yetişkin veya geç çocukluk dönemi başlangıcı olan periferik nöropati, ataksi, pigmenter retinopati.
• Laktik asidoz ve inme epizodları (MELAS sendromu) olan mitokondriyal ensefalomiyopati: 40 yaşından önce serebrovasküler kazaları, nöbetleri ve / veya demansı ve laktik asidozu simüle eden epizodlar.
• Duyusal ataksili epileptik miyoklonik miyopati (MEMSA): Miyopati , nöbetler ve serebellar ataksi ile karakterizedir.
• Düzensiz kırmızı lifli miyoklonik epilepsi (Merrf ): Miyoklonus, nöbetler, serebellar ataksi, miyopati, demans, optik atrofi ve spastisite.
• Mitrokondriyal Nörogastrointestinal Ensefalopati (MNGIE): 20 yaşından önce başlayan, ilerleyici dış oftalmopleji, ptoz, uzuv zayıflığı ve sindirim sorunları ve diğerleri.
• Leber (Lhon) kalıtsal optik nöropati: bilateral subakut ağrısız görme bozukluğu. 24 yaşında ortalama başlangıç ​​yaşı. 4: 1 oranında kadınlarda erkeklere göre daha fazla yaygınlık. Distoni ve kardiyak önceden uyarılma sendromları ile karakterizedir.

belirtiler

Mitokondriyal hastalıkların semptomları çok çeşitlidir ve diğer şeylerin yanı sıra hasarın nerede olduğuna bağlıdır.

Bazı mitokondriyal bozukluklar tek bir organı etkiler, ancak çoğu birden fazla sistemi içerir. Bu nedenle mitokondriyal hastalığın en yaygın genel semptomları şunları içerir:

• Büyüme kusuru
• Psikomotor gerilik
• Göz kapağı düşüklüğü
• Dış oftalmopleji
• Göz hastalıkları
• Proksimal miyopati
• Egzersiz intoleransı
• Merkezi veya periferik hipotoni
• kardiyomiyopati
• Sensörinöral sağırlık,
• Optik atrofi
• Pigmenter retinopati
• Mellitus diyabeti
• Gastrointestinal bozukluklar
• Malabsorpsiyon sendromu
• Endokrin bozuklukları
• Hematolojik bozukluklar

Merkezi sinir sistemi ile ilgili semptomlar sıklıkla dalgalanır ve şunları içerir:

• ensefalopati
• Konvülsiyon
• bunaklık
• Migren
• İnme benzeri bölümler
• ataksi
• spastisite

Nedenler

Mitokondriyal bozukluklar, nükleer DNA veya mitokondriyal DNA'daki kusurlardan kaynaklanabilir. Nükleer genetik kusurlar, otozomal dominant veya otozomal resesif bir şekilde kalıtılabilir. Mitokondriyal DNA kusurları, maternal kalıtım yoluyla iletilir.

Mitokondriyal DNA delesyonları genellikle de novo meydana gelir ve bu nedenle ailenin sadece bir üyesinde hastalığa neden olur.

Etkilenen bir bireyin babası, mitokondriyal DNA'nın patojenik varyantı açısından risk altında değildir, ancak etkilenen bir bireyin annesi genellikle patojenik mitokondriyal varyanta sahiptir ve semptomlara sahip olabilir veya olmayabilir.

Mitokondriyal hastalıkların teşhisi

Mitokondriyal proteinleri kodlayan 1000'den fazla nükleer gen ile moleküler tanı zor olabilir.

Bu nedenle mitokondriyal hastalıkların teşhisi, anamnez, fizik muayene ve genel tamamlayıcı tetkiklerin sonuçlarından elde edilen verilerle önerilen klinik şüpheye dayanmaktadır. Daha sonra mitokondriyal disfonksiyon için spesifik testler yapılır.

Hastalığın incelenmesi sürecinde genellikle gerekli muayeneler şunları içerir:

• Hastalığı teşhis etmek için göz küresinin içine bakmanıza izin veren fundus muayenesi.
• Elektroensefalografi (EEG).
• İşitsel uyarılmış potansiyeller, somato-duyusal potansiyeller ve görsel uyarılmış potansiyeller.
• Elektromiyogram (EMG).
• Elektronörografik çalışmanın yanı sıra beyin BT gibi nörogörüntüleme testleri ve özellikle beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRI), spektroskopik MRI çok faydalı olabilir.

Örneğin, bazal çekirdeklerdeki iki taraflı hiperintens sinyallerin Leigh sendromuna özgü olduğu bulunmuştur.

MELAS sendromunda posterior serebral hemisferlerdeki enfarkt benzeri lezyonlar bulunurken, Kearn-Sayre sendromunda serebral beyaz cevherden yaygın olarak anormal sinyaller görselleştirilir.

Bazal ganglia kalsifikasyonları MELAS ve Kearn-Sayre sendromunda yaygındır.

İlk metabolik çalışma

Genellikle bir ilk metabolik çalışma ve daha sonra morfolojik ve histoenzimatik çalışmalar, elektron mikroskobu, biyokimyasal çalışma ve mitokondriyal DNA'daki ve gelecekte de nükleer DNA'daki değişiklikleri göstermeyi amaçlayan genetik çalışma gibi tanısal doğrulama testleri yapılır.

Genetik çalışma

Genetik çalışma ile ilgili olarak, bazı kişilerde klinik tablonun belirli bir mitokondriyal bozukluğun özelliği olduğu ve tanı, mitokondriyal DNA'nın patojenik bir varyantının tanımlanmasıyla doğrulanabildiği bulunmuştur.

Bunun yerine, çoğu kişide durum böyle değildir ve aile öyküsü, kan testleri ve / veya beyin omurilik sıvısı laktat konsantrasyonundan nörogörüntüleme çalışmalarına, kardiyak değerlendirmeye kadar her şeyi inceleyen daha yapılandırılmış bir yaklaşıma ihtiyaç vardır. ve moleküler genetik testler.

Klinik denemeler

Son olarak, moleküler genetik testin çok fazla bilgi sağlamadığı veya bir tanıyı doğrulayamadığı birçok kişide, solunum zinciri işlevi için kas biyopsisi gibi çeşitli farklı klinik deneyler yapılabilir.

tedavi

Mitokondriyal hastalıklar için özel bir iyileştirici tedavi yoktur. Mitokondriyal hastalığın tedavisi büyük ölçüde destekleyici, palyatiftir ve diabetes mellitus'un erken teşhisi ve tedavisini, kalp ritmini, ptozun düzeltilmesini, katarakt için göz içi lenslerin değiştirilmesini ve Sensorinöral işitme kaybı.

Genel önlemler

Genel önlemler şunları içerir:

1. Isı stresinden kaçınma (ateş veya düşük sıcaklıklar)
2. Yoğun fiziksel egzersizden kaçının. Ancak aerobik egzersiz kas enerji kapasitesini artırabilir.
3. Mitokondriyal solunum zincirini (fenitoin, barbitüratlar) baskılayan ilaçların yanı sıra mitokondriyal protein sentezi (kloramfenikol, tetrasiklinler) veya karnitin metabolizması (valproik asit) inhibitörlerinden kaçınma.

Farmakolojik önlemler

Arasında farmakolojik önlemlere şunlardır:

• Koenzim Q10 (ubikinon): Elektronları kompleks I ve II'den sitokrom C'ye aktaran güçlü antioksidandır.
• Idebenone: CoQ10'a benzer. Kan-beyin bariyerini geçer ve antioksidan güce sahiptir.
• Vitaminler: Riboflavin ve sodyum süksinat gibi. K ve C vitamini ile tedavi oksidatif fosforilasyonu iyileştirir. Mitokondriyal solunum zincirinin bazı değişikliklerinde, mitokondriyal elektron taşıma zincirinde kofaktör olarak hareket ettikleri için tiamin, niasinamid ve riboflavin uygulanmasıyla klinik iyileşmenin izole gözlemleri bildirilmiştir. Lipoik asit ayrıca hücresel ATP sentezini artırarak ve glukoz kullanımını ve oksidasyonu kolaylaştırarak da etkili olabilir.
• Kortikosteroidler ve monoamin oksidaz inhibitörleri: Peroksidasyonu inhibe ettikleri ve membranları korudukları için etkili olabilirler.
• L-karnitin: Kas güçsüzlüğünü, kardiyomiyopatiyi ve bazen ensefalopatiyi iyileştirir.
• L-Triptofan: Bazen MERRF'li bazı hastalarda miyoklonusu ve ventilasyonu iyileştirebilir.
• Sodyum dikloroasetat: Hepatik glikoz sentezini inhibe eder ve periferik dokular tarafından kullanımını uyararak beyin oksidatif metabolizmasını iyileştirir. Tiamin ile birlikte kullanılmalıdır.

tahmin

Mitokondriyal hastalıklar normal olarak dejeneratif süreçler oluştururlar, ancak bazı durumlarda tekrarlayan nörolojik belirtiler şeklinde kronik bir durağan seyredebilirler ve hatta iyi huylu COX eksikliğinde olduğu gibi iyileşene kadar kendiliğinden iyileşme gösterebilir.

Prognoz genellikle saf miyopatik formlarda ensefalopatik formlardan daha iyidir. Çocuklarda hastalık genellikle yetişkin olarak kendini gösterdiği insanlardan daha agresiftir.

Genel olarak tedavi, CoQ10 veya karnitin eksikliğinin birincil süreçleri olan bazı istisnalar dışında, doğal sürecin yavaşlamasından fazlasını başaramaz.

Referanslar

1. Chinnery, PF (2014). Mitokondriyal Bozukluklara Genel Bakış. Gen Yorumları,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., vd. (2003). Mitokondriyal hastalıkların prevalansı ve ilerlemesi: 50 hastadan oluşan bir çalışma. Kas Siniri, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitokondriyal hastalıklar. AEP'nin Terapötik Tanı Protokolleri: Pediatrik Nöroloji, 15, 105-112.