Siklooksijenaz de, prostaglandin-H sentezler veya sentezler prostaglandin endoperoksit, oksijenaza olarak bilinen (COXs), yağ asidi ait enzimler, süper ailesinin miyeloperoksidaz ve tüm omurgalılarda bulunan bulunmaktadır.
Siklooksijenazlar, iki farklı katalitik aktiviteye sahip oldukları için iki işlevli enzimlerdir: bis-oksijenasyonu ve araşidonik asidin prostaglandin oluşturmak için indirgenmesini katalizleyen bir siklooksijenaz aktivitesi ve bir peroksidaz aktivitesi.
Siklooksijenaz enzimleri tarafından katalize edilen reaksiyon (Kaynak: Pancrat, Wikimedia Commons aracılığıyla)
Bitkilerde, böceklerde veya tek hücreli organizmalarda bulunmazlar, ancak omurgalı hücrelerinde bu enzimler esas olarak endoplazmik retikulum zarında bulunur ve bunların nükleer zarf, lipit cisimcikleri, mitokondri, ipliksi yapılarda mevcudiyetine dair raporlar bulunur. veziküller vb.
Siklooksijenazlar ile sentezlenen ürünlerin ilk tespiti seminal sıvılarda yapıldı, bu nedenle başlangıçta prostatta üretilen maddeler olduğu düşünüldü ve bu nedenle “prostaglandin” olarak adlandırıldı.
Günümüzde prostaglandinlerin omurgalı hayvanların tüm dokularında ve hatta prostat bezi olmayan organizmalarda sentezlendiği ve bu moleküllerin farklı izomerlerinin ateş, duyarlılık gibi farklı fizyolojik ve patolojik süreçlerde farklı işlevlere sahip olduğu bilinmektedir. ağrı veya algezi, iltihaplanma, tromboz, mitogenez, vazodilasyon ve vazokonstriksiyon, yumurtlama. böbrek fonksiyonu vb.
Türleri
Omurgalı hayvanlar arasında iki tip siklooksijenazın varlığı rapor edilmiştir. İlk keşfedilen ve saflaştırılan COX-1 veya basitçe COX olarak bilinir ve ilk olarak 1976'da koyun ve ineklerin seminal veziküllerinden saflaştırıldı.
Ökaryotlar arasında keşfedilen ikinci siklooksijenaz, 1991'de COX-2 idi. Bugüne kadar, kıkırdaklı balıklar, kemikli balıklar, kuşlar ve memeliler dahil olmak üzere tüm omurgalı hayvanların, enzimleri kodlayan iki gene sahip olduğu gösterilmiştir. COX.
Bunlardan biri olan COX-1, yapısal olan siklooksijenaz 1'i kodlarken, COX-2 geni indüklenebilir siklooksijenaz 2'yi kodlar.
Hem genlerin hem de enzim ürünlerinin özellikleri
COX-1 ve COX-2 enzimleri oldukça benzerdir ve amino asit dizileri arasında% 60-65 benzerlik olduğu anlaşılmaktadır.
Omurgalı hayvanların tüm türlerindeki ortolog COX-1 genleri (aynı kökene sahip farklı türlerdeki genler), amino asit sekanslarının kimliğinin% 95'ine kadarını paylaşan COX-1 proteinleri üretir; Ürünleri% 70-90 özdeşlik paylaşan COX-2 ortologları.
Cnidarians ve deniz fıskiyelerinin de iki COX geni vardır, ancak bunlar diğer hayvanlardan farklıdır, bu nedenle bazı yazarlar bu genlerin aynı ortak atadan bağımsız kopyalama olaylarında ortaya çıkmış olabileceğini varsaymaktadır.
COX-1
COX-1 geni yaklaşık 22 kb ağırlığındadır ve işlenmeden önce aşağı yukarı 600 amino asit kalıntısına sahip olan COX-1 proteinini kodlamak için kurucu olarak ifade edilir, çünkü çıkarıldıktan sonra yaklaşık 576 protein veren hidrofobik bir sinyal peptidine sahiptir. amino asitler.
Bu protein esas olarak endoplazmik retikulumda bulunur ve genel yapısı, bir homodimer, yani aktif proteini oluşturmak için birleşen iki özdeş polipeptit zinciridir.
COX-2
Öte yandan COX -2 geni yaklaşık 8 kb ağırlığındadır ve ekspresyonu sitokinler, büyüme faktörleri ve diğer maddeler tarafından indüklenir. Sinyal peptidi de dahil olmak üzere 604 amino asit kalıntısı ve işlemden sonra 581'e sahip olan COX-2 enzimini kodlar.
Bu enzim aynı zamanda homodimeriktir ve endoplazmik retikulum ile nükleer zarf arasında bulunur.
Siklooksijenaz tip 2'nin moleküler yapısı (COX-2) (Kaynak: Cytochrome c, English Wikipedia, Wikimedia Commons)
Yapılarının analizinden, COX-1 ve COX-2 enzimlerinin, N-terminal uçlarında ve sinyal peptidinin bitişiğinde, epidermal büyüme faktörünün (EGF) benzersiz bir "modülüne" sahip olduğu belirlendi. English Epidermal Growth Factor).
Bu modülde, her homodimerik enzimin iki polipeptidi arasında bir "dimerizasyon alanı" olarak işlev gören yüksek düzeyde korunmuş disülfür bağları veya köprüleri vardır.
Proteinler ayrıca zarın katmanlarından birine bağlanmayı kolaylaştıran amfipatik sarmallara sahiptir. Ek olarak, her ikisinin de katalitik alanı, biri siklooksijenaz aktivitesine ve diğeri peroksidaz aktivitesine sahip iki aktif bölgeye sahiptir.
Her iki enzim, dimerizasyon ve membran bağlama mekanizmaları ve ayrıca katalitik alanlarının bazı özellikleri açısından farklı türler arasında çok az önemli farklılıklar ile yüksek oranda korunmuş proteinlerdir.
COX proteinleri ayrıca işlevleri için gerekli olan ve kesinlikle korunan glikosilasyon bölgelerine sahiptir.
Reaksiyon
Siklooksijenaz 1 ve 2 enzimleri, araşidonik asidin hidroperoksi-endoperoksit PGG2 olarak bilinen prostaglandin öncüllerine dönüştürülmesiyle başlayan prostaglandin biyosentezinin ilk iki aşamasını katalize etmekten sorumludur.
Bu enzimlerin işlevlerini yerine getirebilmeleri için önce peroksidaz aktivitelerine bağlı bir işlemle aktive edilmeleri gerekir. Başka bir deyişle, ana aktivitesi, meydana gelmesi için bir kofaktör olarak hizmet eden hem grubu ile ilişkili demirin oksidasyonu için bir peroksit substratının (aktif alan peroksidazın aracılık ettiği) indirgenmesine bağlıdır.
Hem grubunun oksidasyonu, siklooksijenaz aktif bölgesinde enzimi aktive eden ve siklooksijenaz reaksiyonunun başlamasını destekleyen bir tirosil radikalinin oluşumuna neden olur. Bu aktivasyon reaksiyonu, yoldaki son reaksiyon sırasında tirosil radikali yeniden üretildiği için yalnızca bir kez meydana gelebilir.
İnhibitörleri
Siklooksijenazlar, iltihaplanma, ağrı ve iltihaplanma süreçlerine katılmanın yanı sıra bağırsak mukozasının korunmasında, trombosit agregasyonunda ve böbrek fonksiyonunun düzenlenmesinde görev alan hormonlar olan prostaglandinlerin sentezinde rol oynarlar. ateş.
Bu enzimlerin, özellikle enflamatuar süreçlerle ilgili olanlar olmak üzere bu hormonların üretiminin anahtarı olduğu göz önüne alındığında, sayısız farmakolojik çalışma, siklooksijenazların inhibisyonuna odaklanmıştır.
İbuprofene bağlanan siklooksijenaz 1'in moleküler yapısı (Kaynak: Fvasconcellos 5 Mayıs 2007, Wikimedia Commons)
Bu nedenle, birçok steroidal olmayan anti-enflamatuar ilacın etki mekanizmasının, bu enzimler üzerindeki siklooksijenaz aktif sahanın geri döndürülemez veya geri döndürülebilir (inhibe edici) asetilasyonuyla ilgili olduğu gösterilmiştir.
Bu ilaçlar arasında piroksikam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diklofenak, naproksen ve diğerleri bulunur.
Referanslar
- Botting, RM (2006). Siklooksijenaz inhibitörleri: mekanizmalar, seçicilik ve kullanımlar. Fizyoloji ve farmakoloji Dergisi, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV ve Simmons, DL (2004). Siklooksijenazlar. Genom biyolojisi, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Siklooksijenaz enzimleri: düzenleme ve işlev. Güncel farmasötik tasarım, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L. ve Fulton, AM (2002). Siklooksijenaz inhibitörleri hücre büyümesini bloke eder, seramidi arttırır ve hücre döngüsünü inhibe eder. Göğüs kanseri araştırma ve tedavisi, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA ve Marnett, LJ (2009). Siklooksijenazlar: yapısal ve işlevsel bilgiler. Lipid araştırma dergisi, 50 (Ek), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS ve Botting, RM (1998). SİKLOOKSİJENAZLAR 1 VE 2. Farmakoloji ve toksikolojinin yıllık incelemesi, 38 (1), 97-120.