CANAVAN HASTALIĞI: SEMPTOMLAR, NEDENLER, TEDAVILER - NÖROPSIKOLOJI - 2024

Canavan hastalığı , beyindeki sinir hücrelerinin zarar görmüş ve her biri ile iletişim kurmak için mümkün olduğu için oluşur ender bir genetik bozukluk olan diğer . Bu hastalık, herhangi bir toplumda ve etnik grupta mevcuttur, ancak Aşkenaz Yahudi nüfusu ve onların soyundan gelenlerde çok daha sık görülmesine rağmen, 6,400-13,00 kişiden 1'i etkilemektedir. Dünya çapında yaygınlığı bilinmemektedir.

Bu hastalık lökodistrofiler grubundadır. Bu kategori, nöronların aksonlarını çevreleyen miyelin kılıfının hasar gördüğü ve bu nedenle nöronlar arasında iyi bir iletişimin olmadığı tüm genetik bozuklukları içerir.

Bu hastalığın en yaygın ve aynı zamanda en ciddi şekli neonatal veya infantildir. Canavan hastalığının bu formu, yeni doğan çocukları veya yaşamlarının ilk yıllarını etkiler.

Bu hastalıktan muzdarip çocuklar, yaşamlarının ilk aylarında herhangi bir sorun yaşamazlar ancak 3 ile 5 ay arasında çiçek açmaya başlarlar. Ana semptomlar, çocukların kendi dönmelerini, başlarını çevirmelerini veya herhangi bir destek olmadan oturmalarını engelleyen motor problemleri olan gelişim eksikliğinden kaynaklanmaktadır.

Diğer yaygın semptomlar kas güçsüzlüğü (hipotoni), anormal kafa gelişimi (makrosefali) ve sinirliliktir. Daha az ölçüde, yemek yeme, nöbetler ve uyku sorunları da olabilir.

Daha az yaygın olan başka bir form, orta çocuklukta veya ergenlikte başlayan Canavan hastalığıdır. Bu hastalığa sahip çocuklar ve ergenler, dil gelişimi ve motor becerilerle ilgili sorunlar yaşarlar, ancak bu sorunlar genellikle o kadar hafiftir ki Canavan hastalığının belirtileri olarak tanımlanmazlar.

Canavan hastalığı olan kişilerin yaşam beklentisi, hastalığın başlangıç ​​zamanına göre önemli ölçüde değişiklik göstererek çok heterojendir.

Yenidoğan veya infantil formdan muzdarip çocuklar genellikle sadece birkaç yıl yaşarlar, ancak bazıları ergenliğe ulaşır ve çok azı yetişkinliğe kadar. Çocuk formundan muzdarip olanlar normal bir yaşam beklentisine sahipken.

belirtiler

Canavan hastalığının iki iyi ayırt edilmiş formu vardır: yenidoğan veya infantil başlangıç ​​ve orta çocukluk veya ergenlik dönemindeki başlangıç.

Yenidoğan veya bebek başlangıcı

Yenidoğan veya çocukluk çağında başlayan Canavan hastalığının semptomları çok şiddetlidir, genellikle 3-50 aylık olana kadar fark edilmez ve makrosefali, başın motor kontrolünün kaybı ve gelişimsel eksiklikleri içerir. Gelişimsel eksiklikler çocuk büyüdükçe daha belirgin hale gelir.

En şiddetli semptomlar motor problemlerle ilgili olanlardır çünkü çocuklar desteksiz oturamaz veya ayağa kalkamaz, yürüyemez veya konuşamaz. Yaşlandıklarında hipotoni spastisiteye neden olabilir.

Tüm bu motor problemlere sahip olsalar da sosyal olarak etkileşim kurmayı öğrenebilirler, gülümseyin, nesneleri işaret edin …

Bazı çocuklar, nesneleri görsel olarak tanımlayabildikleri halde görsel sorunlara neden olan optik atrofiden de muzdariptir.

Semptomlar büyüdükçe daha da kötüleşerek uyku sorunlarına, nöbetlere ve beslenme sorunlarına neden olurlar. Çocuk tamamen bağımlı hale gelir ve herhangi bir görevi yerine getirmek için yardıma ihtiyaç duyar.

Bu çocukların yaşam beklentisi oldukça kısadır, çoğu birkaç yıl içinde ölür, ancak bazıları ergenliğe veya yetişkinliğe kadar yaşar.

Orta çocukluk veya ergenlik

Orta çocukluk veya ergenlik döneminde başlayan Canavan hastalığı, öncekinden daha hafiftir. Semptomlar sözel ve motor gelişimde bazı zorlukları içerir.

Genellikle Canavan hastalığının semptomları olarak tanımlanmayacak kadar hafif olmalarına rağmen, bu hastalık genellikle idrar tahlili yapıldıktan sonra teşhis edilir, çünkü belirteçlerden biri yüksek konsantrasyonda N-asetil aspartik asittir (NAA , İngilizce kısaltması için) idrarda.

Nedenler

Bu hastalığa ASPA adı verilen bir gendeki mutasyon neden olur. Bu gen, NAA moleküllerinin parçalanmasından sorumlu olan aspartoasilaz enzimini kontrol eden şeydir.

ASPA geninin mutasyonu, aspartoasilazın etkinliğini azaltmasına neden olur, bu nedenle yeterince NAA molekülünü indirgemeyecek ve bu maddenin yüksek bir konsantrasyonu olacaktır. Bu mutasyon ne kadar erken olursa, etkileri o kadar kötü olur.

NAA moleküllerinin işleyişi çok iyi anlaşılmasa da, su moleküllerinin nöronlar yoluyla taşınmasında rol aldıkları ve bu maddenin fazlalığının yeni miyelinin oluşmasını önlediği ve var olanı yok ettiği görülmektedir. Bu, nöronlar arasındaki bağlantıların düzgün çalışmamasına ve beynin normal şekilde gelişememesine neden olur.

Dahası, bu hastalık otozomal resesif bir şekilde kalıtılabilir. Dolayısıyla, çiftin her bir üyesi ASPA geninin patojenik varyantının taşıyıcısı ise ve çocuk sahibi olmaya karar verirlerse, muhtemelen:

• Çocuk, vakaların% 25'inde hastalığa sahiptir.
• Vakaların% 50'sinde çocuk taşıyıcıdır ancak hiçbir sorunu yoktur.
• Çocuk% 25 taşıyıcı bile değil.

Risk altındaki popülasyona ait bireylerin, bu durumda Aşkenaz Yahudilerinin torunlarının, çocuk sahibi olmadan önce ASPA genini taşıyıp taşımadıklarını kontrol etmek için genetik bir analizden geçmeleri çok önemlidir.

tedavi

Tedavi, hastalığın şekline ve her bireyin sunduğu semptomlara bağlıdır.

Yenidoğan veya bebek Canavan hastalığının tedavisi

Şu anda Canavan hastalığının tedavisi yoktur, bu nedenle mevcut tedaviler enfeksiyonları destekleyerek, besleyerek ve nemlendirerek ve önleyerek ve tedavi ederek hastanın yaşam kalitesini iyileştirmeye odaklanır.

Çocukların duruşlarını ve motor becerilerini geliştirmek, kontraktürlerden ve basınç ülseri gibi kas problemlerinden kaçınmak ve tedavi etmek için fizyoterapik tedavi almaları önerilir. İletişim becerilerini geliştirmek için terapötik ve eğitici programlara da katılabilirler.

İlaç ile tedavi antiepileptik ilaçlar (AED'ler) içeren alt nöbetler, asetazolamid (varsa ^marka adı Diamox ^® intrakraniyal basıncı azaltmak için) ve botulinum toksini enjeksiyonu (Botox ^® mevcut olduğu takdirde tedavi spastisiteye).

Çocuğun hangi durumda olduğunu ve gelişiminin nasıl gittiğini kontrol etmek için 6 ayda bir takip yapılması gerekir.

Orta çocukluk veya ergenlik dönemindeki Canavan hastalığının tedavisi

Hastalığın bu türünden muzdarip kişiler çok daha hafif semptomlar yaşarlar, bu nedenle genellikle sadece dillerini veya özel eğitim programlarını geliştirmek için terapiye ihtiyaçları vardır. İlaca ihtiyaçları yok.

Çocuğun durumunun yıllık olarak izlenmesi önerilir.

Yeni tedavi terapileri

Diğer tedavilerin etkinliği şu anda hem insanlarda hem de hayvan modellerinde incelenmektedir.

İnsan çalışmaları

- Viral olmayan vektör

Canavan hastalığı olan çocukların beyinlerine genetik naklin etkinliği, viral olmayan bir vektör kullanılarak araştırılıyor.

İlk sonuçlar, bu tür bir transplantın çocuklar tarafından iyi tolere edildiğini ve bazı biyokimyasal, radyolojik ve metabolik değişikliklere neden olduğunu, ancak hastalığın iyileştirilmesinin yararlı olmadığını, bu nedenle testler hala gerçekleştirildiğini göstermektedir (Leone ve ark. 2000, Janson ve ark. 2002'ye kadar).

- Vektör VAAV2

McPhee vd. (2006), AAV2'yi vektör olarak kullanarak sağlıklı ASPA geninin çocukların vücudundaki çeşitli yerlere nakledildiği bir çalışma yürütmektedir. 10 gönüllü çocuğun katıldığı testlerden birinde. Bunların 3'ünde nakil işe yaradı ve antikorlarını nötralize etti, ancak çocuklardan hiçbiri iyileşmedi.

- Lityum sitrat

Lityum sitrat beyindeki NAA konsantrasyonunun seviyesini azaltabilir, bu yüzden Assadi ve ark. (2010) Canavan hastalığı olan 6 kişiye 60 gün süreyle lityum sitrat verdikleri bir deney yapmaya karar verdiler.

NAA konsantrasyon seviyeleri, bazal ganglionlarda ve frontal lob beyaz cevherinde bulundu, ancak klinik bir gelişme bulunmadı.

- Gliserol triasetat

Aspartoasilaz enzimlerinin eksikliği beyinde düşük asetat seviyelerine neden olur, bu nedenle Mahavarao ve ekibi (2009), asetat seviyelerini yükseltmek ve bunun artıp artmadığını görmek için Canaval hastalığı olan iki hastaya gliserol triasetat vermeye karar verdi. ayrıca aspartoasilaz seviyeleri.

Bileşik, hiçbir klinik gelişme bulunmamasına rağmen hastalar tarafından iyi tolere edildi. Şu anda daha büyük miktarda gliserol triasetat uygulayan denemeler yapıyorlar.

Hayvan çalışmaları

Bir hastalığı temsil eden hayvan modelleri oluşturmanın yollarından biri, knock-out hayvanlar yaratmaktır. Bu hayvanlar, genellikle fareler, hastalıkta değiştirilen geni çıkarmak veya değiştirmek için genetik olarak modifiye edilir. Bu durumda modifiye edilmiş gen, ASPA genidir.

Hayvan modelleri, hastalığı daha iyi anlamak, biyolojik ilişkisini incelemek ve yeni tedavilerin etkinliğini doğrulamak için kullanılır.

Matalon vd. (2003), bir vektör olarak AAV2 ile gen terapisinin etkinliğini test etmek için nakavt fareler kullandı. Miyelin kılıflarında iyileşmelerin meydana geldiğini, ancak beynin tamamında değil sadece bazı kısımlarında iyileşme olduğunu buldular.

Surendran'ın ekibi Genzyme Corporation (2004) ile işbirliği içinde bir kök hücre nakli tedavisini test etti. Yeni oligodendrositlerin üretildiğini, ancak tüm miyelin kılıflarını eski haline getirmek için yeterli olmadığını buldular.

Başka bir ekip, arızalı asparton enzimlerinin, nakavt farelerin peritonuna enjekte edilen yenileriyle değiştirilmesinden oluşan bir tedaviyi test etti.

Kısa vadeli sonuçlar, enzimlerin kan-beyin bariyerini geçebildiklerini (hedeflerine ulaşabildiklerini) ve beyindeki NAA seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiklerini gösterdi. Bu sonuçlar ümit verici olsa da, uzun vadeli etkileri doğrulamak için uzunlamasına bir çalışma gereklidir (Zano ve diğerleri, 2011).

Teşhis

Doktorları bir şeyin yanlış olduğu konusunda uyaran ilk işaretler fiziksel olanlardır, özellikle hipotoni ve makrosefali.

Normalde, bu belirtiler gözlenirse, çocukta daha düşük beyaz madde yoğunluğu gibi lökodistrofi belirtilerini kontrol etmek için genellikle bir nörogörüntüleme çalışması yapılır. Orta çocukluk veya ergenlik döneminde başlayan Canavan hastalığı olan çocuklarda bu testin daha az etkili olması dikkat çekicidir.

Çocuğun lökodistrofi olduğu tespit edildiğinde, diğer hastalıkları dışlamak için daha spesifik testler yapılır, bunlar şunları içerir:

• NAA seviyelerini şununla kontrol edin :
  • İdrar analizi.
  • Amniyotik sıvının analizi (çocuk henüz doğmamışsa).
• Aspartat asiklaz enzimlerinin aktivitesini şu şekilde kontrol edin :
  • Fibroblast seviyelerini kontrol etmek için deri hücresi kültürleri (bu test güvenilir olmasa da).
  • Bu enzimin beyaz kan hücrelerindeki ve trombositlerdeki seviyeleri.
  • Çocuk henüz doğmamışsa amniyositler (fetal hücre).

Hastalığı doğrulamanın son adımı, aşağıdaki gibi bir genetik çalışma yapmak olacaktır:

1. ASPA geninin bazı patojenik varyantlarının mevcut olup olmadığı kontrol edilir (en iyi bilinenler p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ve p.Ala305Glu'dur).
2. Bu varyantlardan yalnızca biri mevcutsa veya hiçbiri mevcut değilse, bir sıralama analizi gerçekleştirilir.
3. Sekanslama analizinde yalnızca bir varyant bulunursa veya hiçbiri bulunursa, bir çoğaltma ve silme analizi gerçekleştirilir.

Referanslar

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lityum sitrat, Canavan hastalığında aşırı beyin içi N-asetil aspartatı azaltır. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Sheraton D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R. ve Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Hastalığı. R. Pagon, M. Adam ve H. Ardinger, GeneReviews (s. İnternet). Seattle: Washington Üniversitesi.
4. Ulusal Sağlık Enstitüsü, NIH. (21 Haziran 2016). Canavan Hastalığı. Genetik Ana Referansından alındı.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Canavan hastalığının tedavisi için enzim replasman tedavisinde potansiyel kullanım için aspartoasilaz modifikasyonu. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.