ERITROPOIETIN (EPO): ÖZELLIKLERI, ÜRETIMI, FONKSIYONLARI - BIYOLOJI - 2025

Eritropoietini, haemopoietin ya da EPO olan proliferasyonu, farklılaşması ve kemik iliği, yani eritropoiez eritrosit veya kırmızı kan hücrelerinin progenitör hücrelerin hayatta kontrolünden sorumlu olan bir glikoprotein hormonudur işlevleri (sitokin).

Bu protein, küçük bir pluripotent kök hücre grubundan kanda bulunan hücrelerin oluştuğu hematopoietik süreçleri kontrol eden çeşitli büyüme faktörlerinden biridir: eritrositler, beyaz kan hücreleri ve lenfositler. Yani miyeloid ve lenfoid soyların hücreleri.

Eritrosit oluşum sürecini veya eritropoietinin etki ettiği Eritropoez'i içeren Hemopoiesis'i temsil eden diyagram (Kaynak: OpenStax College, Wikimedia Commons)

Eritrositler, oksijenin akciğerlerden vücudun farklı dokularına taşınmasından sorumlu olduğu için, hücrelerin çoğalmasına, farklılaşmasına ve olgunlaşmasına yardımcı olan hücrelerin işlevsel önemi yatmaktadır.

Eritropoietin, klonlanacak ilk büyüme faktörü olmuştur (1985'te) ve böbrek yetmezliğinin neden olduğu aneminin başarılı tedavisi için uygulanması şu anda Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.

Eritropoezin bir humoral faktör (dolaşımda bulunan çözünür faktör) tarafından kontrol edildiği fikri, 100 yıldan daha uzun bir süre önce Carnot ve Deflandre tarafından, serumla tedavi edilen tavşanlarda kırmızı hücrelerin yüzdelerinin artışındaki olumlu etkileri incelerken önerildi. anemik hayvanlar.

Ancak, 1948 yılına kadar Bonsdorff ve Jalavisto, eritrositlerin üretimi üzerinde özel bir ima ile hümoral faktörü tanımlamak için "eritropoietin" terimini tanıttılar.

karakteristikleri

Eritropoietin, glikoprotein ailesinden bir proteindir. Asidik pH'larda stabildir ve moleküler ağırlığı yaklaşık 34 kDa'dır.

Birlikte translasyonel işleme ile çıkarılan 27 kalıntılı bir hidrofobik N-terminal bölgesi dahil olmak üzere yaklaşık 193 amino aside sahiptir; ve 166. pozisyondaki bir arginin kalıntısı, bu yüzden dolaşımdaki protein 165 amino aside sahiptir.

Yapısında, 7-161 ve 29-33 pozisyonlarında bulunan sistein kalıntıları arasında, çalışmasına bağlı olan iki disülfür köprüsünün oluşumu görülebilir. Görünüşe göre küresel bir bölge veya bölümün oluşumuna katılan, aşağı yukarı% 50 alfa sarmallarından oluşur.

Farklı aspartik asit kalıntılarına (Asp) bağlı üç oligosakarit zinciri ile temsil edilen% 40 karbonhidrat ve bir serin kalıntısına (Ser) bağlı bir O-zinciri içerir. Bu oligosakaritler temel olarak fukoz, mannoz, N-asetil glukozamin, galaktoz ve N-asetil nöraminik asitten oluşur.

EPO'nun karbonhidrat bölgesi çeşitli görevleri yerine getirir:

- Biyolojik aktivitesi için gereklidir.

- Oksijensiz radikallerin neden olduğu bozulma veya hasarlardan korur.

- Oligosakkarit zincirleri, olgun proteinin salgılanması için gereklidir.

İnsanlarda bu proteini kodlayan gen, q11-q22 bölgesinde kromozom 7'nin uzun kolunun ortasında yer alır; 5.4kb'lik bir bölgede tek bir nüsha halinde bulunur ve beş ekzon ve dört introna sahiptir. Homoloji çalışmaları, dizisinin diğer primatlar ile% 92 ve bazı kemirgenlerinkiyle% 80 özdeşliği paylaştığını göstermektedir.

Üretim

Fetüste

Fetal gelişim sırasında, eritropoietin esas olarak karaciğerde üretilir, ancak aynı aşamada, bu hormonu kodlayan genin, böbrek nefronlarının orta bölgesinde de bol miktarda eksprese edildiği tespit edilmiştir.

Yetişkinde

Doğumdan sonra, tüm doğum sonrası aşamalar olarak düşünülebilecek durumda, hormon esas olarak böbreklerde üretilir. Spesifik olarak, korteks hücreleri ve böbrek hücrelerinin yüzeyi tarafından.

Karaciğer ayrıca, toplam dolaşımdaki EPO içeriğinin yaklaşık% 20'sinin atıldığı doğum sonrası aşamalarda eritropoietin üretimine de katılır.

Eritropoietin üretiminin tespit edildiği diğer "ekstrarenal" organlar arasında periferal endotelyal hücreler, vasküler düz kas hücreleri ve insülin üreten hücreler bulunur.

Hipokampus, korteks, beyin endotel hücreleri ve astrositler dahil olmak üzere bazı EPO salgılama merkezlerinin de merkezi sinir sisteminde var olduğu bilinmektedir.

Eritropoietin üretiminin düzenlenmesi

Eritropoietin üretimi doğrudan kandaki kırmızı kan hücrelerinin sayısıyla değil, dokulardaki oksijenin sağlanmasıyla kontrol edilir. Dokulardaki oksijen eksikliği, karaciğerde ve böbreklerde EPO ve reseptörlerinin üretimini uyarır.

Gen ekspresyonunun bu hipoksi aracılı aktivasyonu, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF-1, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1) olarak bilinen bir transkripsiyon faktörleri ailesinin yolağının aktivasyonunun ürünüdür.

O halde hipoksi, eritropoietin ekspresyonunun aktivasyonunda farklı fonksiyonları yerine getiren ve aktivasyon sinyalini EPO geninin promoterine çeviren faktörlere doğrudan veya dolaylı olarak bağlanan ve transkripsiyonunu uyaran birçok protein kompleksinin oluşumunu indükler. .

Hipoglisemi (düşük kan şekeri), hücre içi kalsiyum artışı veya reaktif oksijen türlerinin varlığı gibi diğer stres etkenleri de HIF-1 yolunu tetikler.

Hareket mekanizması

Eritropoietinin etki mekanizması oldukça karmaşıktır ve esas olarak hücre proliferasyonunda yer alan ve diğer faktörlerin ve hormonların aktivasyonu ile ilgili olan farklı sinyal zincirlerini uyarma kabiliyetine bağlıdır.

Sağlıklı bir yetişkinin insan vücudunda, kırmızı kan hücrelerinin veya eritrositlerin üretimi ve yok edilmesi arasında bir denge vardır ve EPO, kaybolan eritrositleri değiştirerek bu dengenin korunmasına katılır.

Dokularda bulunan oksijen miktarı çok düşük olduğunda, böbreklerde ve karaciğerde eritropoietini kodlayan genin ekspresyonu artar. Uyaran ayrıca yüksek rakımlar, hemoliz, şiddetli anemi koşulları, kanama veya uzun süre karbon monoksite maruz kalma ile de verilebilir.

Bu koşullar, EPO salgısının artmasına, daha fazla sayıda kırmızı hücre üretmesine ve eritrositlerin progenitör hücrelerinden biri olan dolaşımdaki retikülositlerin fraksiyonunun artmasına neden olan bir hipoksi durumu oluşturur.

EPO kime göre hareket ediyor?

Eritropoezde EPO, kırmızı kan hücresi soyunda (eritrositik progenitörler) yer alan progenitör hücrelerin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynar, ancak aynı zamanda proeritroblastlarda ve bazofilik eritroblastlarda mitozu aktive eder ve ayrıca salgılanmasını hızlandırır. kemik iliğinin retikülositleri.

Proteinin çalıştığı ilk seviye, kemik iliğinde oluşan öncül hücrelerin programlanmış hücre ölümünün (apoptoz) önlenmesidir ve bu süreçte yer alan faktörlerle inhibe edici etkileşim yoluyla elde edilir.

O nasıl çalışır?

Eritropoietine yanıt veren hücreler, eritropoietin reseptörü veya EpoR olarak bilinen spesifik bir eritropoietin reseptörüne sahiptir. Protein, reseptörüyle bir kompleks oluşturduğunda, sinyal hücreye aktarılır: çekirdeğe doğru.

Sinyal aktarımı için ilk adım, protein, aynı zamanda aktive olan diğer reseptör moleküllerine de bağlanan reseptörüne bağlandıktan sonra meydana gelen konformasyonel bir değişikliktir. Bunlar arasında Janus-tirozin kinaz 2 (Jack-2) vardır.

Jack-2, EpoR reseptörünün tirozin kalıntılarının fosforilasyonuna aracılık ettikten sonra aşağı yönde aktive olan bazı yollar arasında, artan transkripsiyon faktörlerini aktive eden MAP kinaz ve protein kinaz C yolu vardır. belirli genlerin ifadesi.

Özellikleri

Organizmalardaki birçok hormonal faktör gibi, eritropoietin de tek bir işlevle sınırlı değildir. Bu, çok sayıda araştırma ile açıklanmıştır.

Gazların kan dolaşımı yoluyla taşınması için gerekli olan eritrositlerin çoğalması ve farklılaşması için bir faktör olarak hareket etmesine ek olarak, eritropoietin, hücre çoğalmasının ve farklılaşmasının aktivasyonu ile illa ki ilgili olmayan bazı ek işlevleri yerine getiriyor gibi görünmektedir.

Yaralanmanın önlenmesinde

Çalışmalar, EPO'nun hücre hasarını önlediğini ve etki mekanizmaları tam olarak bilinmemekle birlikte, oksijen geriliminin azalması veya olmaması, toksisiteyi uyarması ve serbest radikallere maruz kalmanın neden olduğu apoptotik süreçleri önleyebileceğine inanıldığını ileri sürdü.

Apoptozda

Apoptozun önlenmesine katılımı, sinyalleme kademelerindeki belirleyici faktörlerle etkileşim yoluyla incelenmiştir: Janus-tirozin kinaz 2 (Jak2), kaspaz 9, kaspaz 1 ve kaspaz 3, glikojen sentaz kinaz-3β, aktivasyon faktörü apoptotik proteazlar 1 (Apaf-1) ve diğerleri.

Diğer sistemlerdeki fonksiyonlar

İnterlökin 6 (IL-6), tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve monosit kemo-çekici protein 1 gibi bazı pro-inflamatuar sitokinleri inhibe ederek hücresel inflamasyonun inhibisyonuna katılır.

Vasküler sistemde, bütünlüğünün korunması ve vaskülatür olmayan alanlarda (anjiyogenez) mevcut damarlardan yeni kılcal damarların oluşumunda işbirliği yaptığı gösterilmiştir. Ayrıca yaralanmalar sırasında kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini engeller.

Progenitör hücrelerin kemik iliğinden vücudun geri kalanına mobilizasyonunu artırarak postnatal neovaskülarizasyonu uyardığına inanılmaktadır.

Sinir kök hücrelerinin üretimini destekleyen nükleer faktör KB'nin aktivasyonu yoluyla nöral progenitör hücrelerin gelişiminde önemli bir rol oynar.

Diğer sitokinlerle birlikte hareket eden EPO, megakaryositlerin ve granülosit-monositlerin proliferasyonunu ve farklılaşma yollarını kontrol etmede "düzenleyici" bir role sahiptir.

Referanslar

1. Despopoulos, A. ve Silbernagl, S. (2003). Fizyolojinin Renk Atlası (5. baskı). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoietin: Yapısı, Üretim Kontrolü ve İşlevi. Fizyolojik İncelemeler, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Eritropoietinin Moleküler Biyolojisi. Dahili Tıp, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Eritropoietin üretiminin düzenlenmesi. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C. ve Mayeux, P. (1998). Eritropoietin Biyolojisi. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F. ve Zhong, Z. (2005). Eritropoietin için Yeni Keşif Yolları. JAMA, 293 (1), 1-6.