TÜMÖR NEKROZ FAKTÖRÜ (TNF): YAPI, ETKI MEKANIZMASI, IŞLEV - BIYOLOJI - 2025

Tümör nekroz faktörü kaşektin olarak da bilinir (TNF), fagositler veya insan vücudunun makrofajlar ve diğer memeli hayvanlarda doğal olarak üretilen bir proteindir. Hem normal fizyolojik süreçlere hem de çeşitli vücut patolojik süreçlerine katılan çok önemli bir sitokindir.

Keşif, W.Coley'nin farklı hastalardaki tümörleri tedavi etmek için ham bakteri özütleri kullandığı ve bu özütlerin bu tümörlerin nekrozunu tetikleme kabiliyetine sahip olduğunu ve aynı zamanda sistemik bir enflamatuar reaksiyonu tetikledikleri 100 yıldan biraz daha uzun bir süre öncesine dayanıyor. hastalarda.

Fare tümör nekroz faktörü alfa (Kaynak: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0), Wikimedia Commons aracılığıyla)

Coley tarafından kullanılan bakteri özütleriyle aktive edilen ana "proinflamatuar" uyarıcı, 1975 yılında, tedavi edilen hastaların serumundaki bir protein faktörünün tümör lizisine neden olduğu gösterildiğinde tanımlandı ve bu gruptan bu grubu tanımlayan isim proteinler (TNF-α).

Yaklaşık 10 yıl sonra, 1984 yılında, "tümör nekroz faktörü" geni izole edildi ve karakterize edildi ve aynı tarihte başka bir benzer protein izole edildi ve T lenfositlerinde "T alfa limfotoksin" olarak adlandırılan saflaştırıldı ( TLα), daha sonra TNF-faktörü olarak yeniden adlandırıldı.

Şu anda, TNF protein ailesini (tümör nekroz faktör tipi) oluşturan ve TNF-α, TNF-, CD40 ligandını (CD40L) içeren TNF'ye benzer çok sayıda protein tanımlanmıştır. ), Fas ligandı (FasL) ve diğerleri.

yapı

Gen düzeyinde

TNF-α proteinini kodlayan gen, kromozom 6'da (kemirgenlerde kromozom 17) bulunur ve TNF-β proteini için kodlama, her iki durumda da (insanlar ve kemirgenler) öncekinden önce gelir. Bu iki gen tek bir kopyada bulunur ve yaklaşık 3 kb boyutundadır.

TNF-α geninin promoter bölgesine karşılık gelen sekansın, "nükleer faktör kappa B" (NF-κB) olarak bilinen bir transkripsiyon faktörü için birkaç bağlanma sahasına sahip olduğu gerçeği göz önüne alındığında, birçok yazar ekspresyonunun buna bağlı olduğunu düşünmektedir. faktörü.

Öte yandan TNF-β geninin promoter bölgesi, "High Mobility Group 1" (HMG-1) olarak bilinen başka bir protein için bir bağlanma sekansına sahiptir.

Protein düzeyinde

Biri membrana bağlı (mTNF-α) ve diğeri her zaman çözünür (sTNF-α) olmak üzere iki tür tümör nekroz faktörü-alfa tanımlanmıştır. Tümör nekroz faktörü beta ise sadece çözünür bir formda (sTNF-) mevcuttur.

İnsanlarda, TNF-a'nın zar biçimi, 76 ek amino asitten oluşan "lider" bir diziye bağlanan 150'den fazla amino asit kalıntısından oluşan bir polipeptidden oluşur. Yaklaşık 26 kDa'lık bir görünür moleküler ağırlığa sahiptir.

Bu proteinin zara doğru translokasyonu sentezi sırasında gerçekleşir ve bu form, mTNF-α'yı sTNF'ye dönüştürebilen "TNF-α dönüştürücü enzim" olarak bilinen bir enzim tarafından çözünür forma (17 kDa) "dönüştürülür". -α.

Hareket mekanizması

Tümör nekroz faktörü (TNF) grubuna ait proteinler, esas olarak insan vücudunun ve diğer hayvanların hücrelerindeki spesifik reseptörlerle ilişkileri sayesinde işlevlerini yerine getirirler.

Eritrositler haricinde vücuttaki çoğu hücrenin plazma zarlarında TNF proteinleri için iki tip reseptör vardır: tip I reseptörler (TNFR-55) ve tip II reseptörler (TNFR-75).

Her iki tip reseptör, TNF proteinleri için hücre dışı bağlanma sahasına göre yapısal bir homolojiyi paylaşır ve aynı zamanda bunlara eşdeğer bir afinite ile bağlanır. O halde, ligand-reseptör bağlanma süreci gerçekleştiğinde aktive ettikleri hücre içi sinyal yollarında farklılık gösterirler.

TNF proteinlerinin aracılık ettiği hücre ölümü veya hayatta kalma. Apoptotik yol, grafiğin sol tarafında ve sağda "hayatta kalma" yolu gösterilmektedir (Kaynak: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0), Wikimedia Commons aracılığıyla )

TNF'nin reseptörlerinden herhangi biri ile ligand-reseptör etkileşimi, üç reseptörün çözünür bir TNF-a trimerine (reseptör trimerizasyonu) bağlanmasını teşvik eder ve bu etkileşim, reseptörlerin sadece% 10'u işgal edildiğinde bile hücresel yanıtları tetikler. .

Tip I alıcılarda bağlantı

Tip I reseptörlerle ligand-reseptör bağlanması, reseptörlerin sitozolik alanlarına (iç kısım) diğer sinyalleme proteinleri için bir "görevlendirme platformu" görevi görür. Bu proteinler arasında "ulaşan" ilk "TRADD proteini veya TNFR-1 reseptörü (TNFR-1 ile ilişkili ölüm bölgesi proteini) ile bağlantılı ölüm alanına sahip proteindir.

TNFR1 sinyal yolu. Kesikli gri çizgiler, birden çok adımı temsil eder.

Daha sonra, üç ek aracı görevlendirilir: reseptör ile etkileşen protein 1 (RIP1), Fas ile ilişkili ölüm alanı proteini (FADD) ve TNF reseptörü ile ilişkili faktör 2 (TRAF2, TNF-reseptörü ile ilişkili Faktör 2).

Tip II reseptörler

TNF, tip II reseptörlere bağlandığında, bu TRAF2 proteininin doğrudan görevlendirilmesi ile sonuçlanır ve bu da TRAF1 proteinini işe alır. Bu proteinler, ökaryotlarda hücre içi sinyalleşme açısından çok önemli olan MAPK protein yollarını (Mitojenle aktive olan Protein Kinaz) aktive eder.

TNF faktörlerinin reseptörlerine bağlanmasından sonra aktive olan sinyal yollarının çoğu, aynı zamanda, TNF proteinlerinin biyolojik "etkileri" olarak tanımlanan ortak tepkileri tetikleyen spesifik transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile ilgilidir. .

fonksiyon

TNF-α proteini esas olarak bağışıklık sisteminin makrofajları tarafından üretilirken, TNF-β proteini T lenfositler tarafından üretilir, ancak vücuttaki diğer hücrelerin de daha az ölçüde de olsa bu faktörleri ürettiği gösterilmiştir.

Tümör nekroz faktörü, normal fizyolojik süreçlerde olduğu kadar akut ve kronik enflamatuar patolojik süreçlerde, otoimmün hastalıklarda ve çeşitli kanser türleriyle ilişkili enflamatuar süreçlerdeki etkileri nedeniyle geniş çapta incelenmiştir.

Bu proteinler, akut bakteriyel enfeksiyonlar, kanser ve septik "şok" olan hastalarda hızlı kilo kaybı ile ilişkilidir.

Tümör nekroz faktörü için üç farklı biyolojik aktivite tanımlanmıştır:

- tümör hücrelerine karşı sitotoksisite

- adiposit lipoprotein lipazın (LPL) baskılanması ve

- miyosit zarının (kas hücreleri) dinlenme potansiyelinin azaltılması.

TNF-a'nın membran formu, sitotoksisiteyi teşvik eder ve belirli dokularda TNF'nin parakrin aktivitelerinde rol oynar.

Bakteriyel endotoksin gibi bir uyaran algılandığında, bu form proteolitik olarak daha kısa bir polipeptide (17 kDa) bölünür, bu polipeptid diğer üç eşit polipeptitle kovalent olmayan bir şekilde birleşebilir ve daha kısa forma karşılık gelen çan şeklinde bir trimer oluşturabilir. serum ve diğer vücut sıvılarında aktif TNF.

Biyolojik işlevleri arasında TNF proteinleri, lenfositlerin ve lökositlerin aktivasyonuna ve göçüne ve ayrıca hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve apoptozu teşvik etmeye de katkıda bulunabilir.

İnhibitörleri

Tedavi eden birçok doktor, otoimmün hastalıkları olan hastalara TNF protein inhibitörleri reçete eder (anti-TNF tedavisi). Bu maddeler şunları içerir: infliksimab, etanersept, adalimumab, golimumab ve certolizumab pegol.

En yaygın kullanım şekli, uyluk veya karın bölgesine deri altı enjeksiyonlardır ve hatta doğrudan venöz infüzyon uygulanmaktadır. Bu maddelerden bazılarının belirli hastalara ne kadar yardımcı olabilmesine rağmen, bunların kullanımıyla ilişkili, tüberküloz veya diğer mantar enfeksiyonları gibi enfeksiyonlara yakalanma riskinin artması da dahil olmak üzere bazı yan etkiler vardır.

Farmakolojik olmayan "doğal" inhibitörler

TNF proteinlerinin zar reseptörlerinin (tip I ve tip II) bazı "kesik" fragmanları ayrıca TNF-bağlayıcı proteinler (TNF-BP'ler, Tümör Nekroz Faktörü Bağlama Proteinleri) olarak da bilinmektedir. kanser, AIDS veya sepsisten muzdarip hastalar.

Bazı durumlarda, bu parçalar, ligand-reseptör etkileşimini önledikleri için TNF proteinlerinin aktivitesini inhibe eder veya nötralize eder.

Diğer "doğal" TNF protein inhibitörleri, zerdeçal ve nardan türetilen bazı bitki ürünlerinde tespit edilmiş olsa da, bu konuda çalışmalar halen devam etmektedir.

Referanslar

1. Baud, V. ve Karin, M. (2001). Tümör nekroz faktörü ve akrabaları tarafından sinyal iletimi. Hücre biyolojisindeki trendler, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Faktör nekroz tümörü. Yengeç mektupları, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD ve Ivashkiv, LB (2016). TNF biyolojisi, patojenik mekanizmalar ve ortaya çıkan tedavi stratejileri. Doğa İncelemeleri Romatoloji, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O. ve Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tümör nekroz faktör inhibitörleri - bilgi durumu. Tıp bilimi arşivleri: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ ve Cerami, Ph.D, A. (1994). Tümör nekroz faktörü: Pleiotropik bir sitokin ve terapötik hedef. Yıllık tıp incelemesi, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H. ve Hymowitz, SG (2010). Hücre yüzeyindeki tümör nekroz faktörünün (TNF) yapısı ve işlevi. Handbook of cell signaling'de (sayfa 265-275). Akademik Basın.