FAGOLIZOZOM: ÖZELLIKLERI, OLUŞUMU VE IŞLEVLERI - BIYOLOJI - 2025

Phagolysosome hücresel bir bölme olduğu otofajinin yokluğunda bir lizozom, bir fagozomun füzyon sonuçları; ancak fagozom, lizozom ile füzyondan önce bir endozoma da kaynaşabilir.

Fagozom, fagositoz sonucu oluşan tek bir zarla çevrili bir bölmedir. Yeni oluşan fagozom, lizozomlara füzyonunu içeren olgunlaşma adı verilen bir sürece tabi tutulur. Bu fenomen, iç kısmı asidik ve oldukça hidrolitik olan olgun bir fagolizozom üretir.

Kaynak: GrahamColm, İngilizce Wikipedia'da

Makrofajlar ve nötrofiller gibi fagositozda uzmanlaşmış hücreler, hücreye giren patojenleri yok eder ve pro-inflamatuar sitokinler salgılar. Bu örnekler, fagolizozomların önemini vurgulamaktadır.

karakteristikleri

Fagolizozomlar aşağıdakilerle karakterize edilir:

- Asit pH değerlerine sahiptirler (pH 5 civarında). Lizozomlara ve endozomlara benzer şekilde, pH, ATPase-V proton pompa kompleksi aracılığıyla düzenlenir. Asidik pH, patojenler için uygun olmayan bir ortam yaratır, süperoksit dismutasyonunu destekler ve hidrolitik enzimler için en uygun pH'dır.

Fagolizozomlar içindeki pH, farklı yöntemlerle belirlenmiştir. Bunlardan biri, flüoresansı pH'a bağlı olan akridin turuncusu gibi boyaların kullanılmasıdır.

- Proteinleri (katepinler), lipidleri ve şekerleri (beta-galaktosidaz) bozan enzimlerin yüksek hidrolitik aktivitesi. Örneğin, makrofajlarda lizozim, bakterilerin peptidoglikan omurgasının bozulmasına yardımcı olur.

Enzim aktivitesinin tespit edilmesine yönelik bir yöntem, fagositoz edilecek partiküllerin, katalizden sonra floresan özelliklerini değiştiren bir substrat ile etiketlenmesinden oluşur. Bu yöntem, serbest oksijen radikallerini (ROS) ölçmek için kullanılır.

- Süperoksit aktivitesi patlaması. NADPH oksidaz , süperoksit dismutaz tarafından hidrojen peroksite (H ₂ O ₂ ) dönüştürülen süperoksit radikallerinin (O ₂ ^{• -} ) oluşumuna katılır .

Ayrıca süperoksit, nitrik oksit ile birleşerek antimikrobiyal aktiviteye sahip peroksinitriti oluşturur.

biyogenez

Memeli hücreleri, fagositoz yapan çok sayıda hücre tipine sahiptir. Bu süreç, ligandın reseptör yüzeyindeki etkileşimi ile başlar. Ligand bir bakteri veya bir apoptotik hücre olabilir. Liganda bağlanan reseptör, fagozom adı verilen vezikül şeklinde içselleştirilir.

İçselleştirme, diğer olayların yanı sıra kinaz aktivasyonunu ve fosfolipid metabolizmasının değiştirilmesini gerektirir. Bununla birlikte, fagozom ligandı bozmaz. Fagozoma litik aktivitenin kazandırılması, lizozomlarla etkileşimine bağlıdır.

Deneysel kanıtlar, erken fagozomlar olarak adlandırılan yeni oluşan fagozomların tercihen endozomlarla etkileşime girdiğini göstermektedir. Fagozomlar, füzyonlarını endositik yolun unsurlarına yönlendiren ve tetikleyen sinyalleri ifade eder.

Bunun kanıtı, erken fagozomların plazma zarının bileşenlerini ve transferin reseptörleri (TfR'ler), EEA1, Rab5, Rab 7 gibi tipik endozom proteinlerini içermesidir.

Erken fagozomların lizomlarla füzyonu, protein bileşimleriyle doğrulanabilir. Bu durumda, fagolizomlar LAMP ve katepsin D proteinlerine sahiptir.

Fagozom olgunlaşmasının düzenlenmesi karmaşıktır ve diğer efektörlerin yanı sıra guanin nükleotid değişim proteinlerine (GEF), GTP hidrolize proteinlerine (GAP) bağlıdır.

Özellikleri

Fagositler veya fagositoz yapan hücreler, düşük (profesyonel olmayan), orta (para-profesyonel) ve yüksek (profesyonel) fagositik yeterliliğe sahip fagositler olarak sınıflandırılır. Nötrofiller ve makrofajlar, bağışıklık sisteminin profesyonel fagositleridir.

Bu fagositler, apoptotik konakçı hücreleri, kontamine partikülleri ve patojenik potansiyele sahip organizmaları yakalamaktan ve yok etmekten sorumludur.

Nötrofiller ve makrofajlar fagositozlu mikropları öldürür. Mikropların ölümü, aşağıdaki gibi bir dizi adımla gerçekleştirilir:

- Elastaz gibi proteolitik enzimlerin aktivasyonu. Bu son enzim, birçok bakteri türünün ölümünde rol oynayan bir serin proteazdır. İlgili diğer bir protein, katepsin G'dir.

- Fagolizozom zarında bulunan multimerik bir enzim olan fagosit oksidaz sisteminin aktivasyonu. Fagosit oksidaz, IFN-gama ve TLR sinyalleri gibi uyaranlar tarafından uyarılır ve aktive edilir. Bu enzim, bir elektron verici substrat olarak NADPH kullanarak ROS'u azaltır.

- Makrofajlar, indüklenebilir nitrik oksit sentaz yoluyla nitrik oksit üretir. Bu enzim, arjininin sitrülin ve nitrik okside dönüşümünü katalize eder, bu da süperoksitle reaksiyona girerek mikropları öldüren güçlü bir zehir olan peroksinitril oluşturur.

Hastalıklar

Fagositozdaki kusurlarla ilgili genetik hastalıkları araştırmaya artan bir ilgi var. Bu ilgiye ek olarak, fagositler içinde ölümü engelleme yolları olan bakterilerde antibiyotik direnci konusunda endişeler ortaya çıkmıştır.

Bu nedenle, bağışıklık sisteminin incelenmesi ve bunun patojenik mikroplarla etkileşimi, yeni antimikrobiyal stratejilerin geliştirilmesine izin verecektir.

Kronik granülomatöz hastalık

Kronik granülomatöz hastalık (CGD), hastaların sıklıkla bakteri ve mantarların neden olduğu enfeksiyonlardan muzdarip olmasına neden olan bir immün yetmezlikten kaynaklanmaktadır. En yaygın mikroplar Staphylococcus aureus ve Aspergillus, Klebsiella ve Salmonella cinslerinin türleridir.

belirtiler

CGD'li hastalar, diğer semptomların yanı sıra granülomlar, kolit, enfeksiyöz olmayan artrit, osteomiyelit ve peri-rektal girişin varlığı ile karakterize edilen bir enflamatuar durum sunar.

Enflamasyon, mikroplara karşı otofajik savunmadaki eksiklikten kaynaklanır. Sonuç olarak IL-1beta salınır ve T hücre regülasyonu zayıftır.

CGD, lökositlerdeki NADPH oksidaz enziminin eksikliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkar. NADPH oksidazın beş bileşeni vardır (gp91, p22, p47, p67 ve p40). En yaygın mutasyon, gp91'i kodlayan CYBB genindedir.

P47'yi kodlayan NCF1 geninde daha az sıklıkta bir mutasyon meydana gelir ve en nadir mutasyon, p67'yi kodlayan NCF2 geninde meydana gelir.

tedavi

Hastalık genellikle antibiyotik ve antifungaller ile tedavi edilir. Gram negatif bakterilere karşı tedavi, seftazidim ve karbapenin bir kombinasyonunu içerir. Mantarlar, itrakonazol ve posakonazol gibi oral triazollerle tedavi edilirken.

Enfeksiyonsuz dönemlerde, trimetopin-sülfametoksazolün itrakonazol gibi bir antifungal ile birlikte kullanılması önerilir.

Referanslar

1. Abbas, AK, Lichtman, AH ve Pillai, S. 2007. Hücresel ve Moleküler İmmünoloji. Saunders Elsevier, ABD.
2. Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Fagozom olgunlaşması: asit testinden geçmek. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
3. Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Otofagozomlar, fagozomlar, otolizozomlar, fagolizozomlar, otofagolizozomlar… Bekle, kafam karıştı. Otofaji, 10: 549–551.
4. Roos, D. 2016. Kronik granülomatöz hastalık. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
5. Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofaj, fagozomu üzerinde yürür: fagozom fonksiyonunun dinamik deneyleri. Natural Review Immunology, 9: 594-600.

Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagozom olgunlaşması: zarif bir şekilde yaşlanma. Biochemestry Journal, 366: 689-704.